基于网络药理学研究赤芍防治肺癌的作用机制

摘要

目的：通过网络药理学预测赤芍防治肺癌的作用机制。方法：通过TCMSP数据库检索赤芍的化学成分，通过SwissTarget Prediction数据库预测赤芍的作用靶点。通过OMIM数据库、GeneCards数据库搜集肺癌疾病相关靶点，筛选获得赤芍成分作用靶点与肺癌疾病相关靶点交集，利用String平台搜集相关靶点蛋白，借助DAVID数据库进行GeneOntology注释分析，并通过Cytoscape 3.9.1软件进行可视化分析，通过Centiscape2.2插件软件构建蛋白-蛋白相互作用网络（protein-protein interaction networks,PPI），得到核心靶点，通过蛋白互作用网络、基因本体（gene ontology,GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）分析得到了赤芍与肺癌关联度高的8个靶点，在PubChem数据库获取芍药苷、鞣花酸、黄芩素的3D结构，保存为Sdf文件。选取部分靶点分别与芍药苷、鞣花酸、黄芩素进行分子对接，在Uniport数据库和PDB数据库找到靶点信息，在AutodockVina和Openbabel进行分子对接得到对接能，通过PyMol软件进行分子对接可视化，最后再进一步分析赤芍防治肺癌作用机制。基于初始筛选的8个关键基因，利用KEGG筛选显著关联的拓展通路，对这些通路上的所有靶点开展分子对接，以结合能≤-5.0 kcal·mol^-1为标准评判对接效果。结果：从中药赤芍中筛选得到13个化合物成分以及563个作用靶点，与2 376个肺癌相关靶点取交集得到223个共同靶点，蛋白-蛋白相互作用网络有222个节点，4 678条边，经筛选得到39个节点，625条边，核心靶点有39个。GO注释得到887条生物过程，110条细胞组分以及197条分子功能的信息。赤芍与肺癌关联度高的8个靶点分别为ESR1、EGFR、KRAS2、KRAS、ERBB1、HRAS、MEK1、MAP2K1，其中与赤芍核心活性成分均显示良好对接活性。基于初始筛选的8个目标位点，经KEGG筛选出显著关联的RAS-ERBB-MAPK信号轴相关通路为主要信号通路。筛选确定RAS-ERK、ERBB、MAPK、Ras信号通路后，经过分子对接证实赤芍核心活性成分均结合良好。结论：网络药理学直观地显示了赤芍可能通过RAS-ERBB-MAPK信号轴上的RAS-ERK、ERBB、MAPK和Ras信号通路的多靶点多通路协同抑制对肺癌的细胞增殖起到治疗作用,为后续开发治疗肺癌的药物提供了理论基础。

关键词

肺癌 / 网络药理学 / 赤芍 / 芍药苷