基于FGFR4为靶点的甘草次酸衍生物的设计、合成和抗肿瘤活性初步研究

摘要

以甘草次酸为母体化合物，利用计算机辅助药物设计分子对接的方法设计并筛选出6个新型的甘草次酸C-30位结构改造衍生物，其中化合物Ⅰ₃可与FGFR4靶蛋白的多个氨基酸残基结合，且结合能最高（-655.21 kJ/mol）.通过甘草次酸C-3位氧化反应、C-30位羧基的酰化反应、酰胺化反应和加成反应合成目标化合物，化合物结构经MS和¹H NMR确认.采用MTT法，选择人肝癌细胞Hep3B和HepG2细胞株对目标化合物进行体外抗肿瘤活性测试.初步的研究结果表明：化合物Ⅰ₃和Ⅰ₆对Hep3B细胞株具有较好的抑制活性，半抑制浓度分别为13.5μmol/L和25.9μmol/L.采用HTRF方法测试目标化合物对FGFR4的抑制活性，结果表明化合物Ⅰ₃（半抑制浓度为28.7 nmol/L）具有和阳性对照药罗布替尼（半抑制浓度为19.8 nmol/L）相当的FGFR4抑制活性.

关键词

甘草次酸 / 衍生物 / FGFR4 / 设计 / 合成 / 活性测试

基金资助

辽宁省自然科学基金项目(2015020687); 辽宁省教育厅科研项目(LJ2020025)