外周血炎症指标动态变化对晚期肝细胞癌免疫联合抗血管治疗疗效的预测价值：基于RESCUE临床试验随访数据的分析

摘要

背景 外周血炎症指标被认为是免疫治疗潜在的疗效预测标志物,但关于各指标的动态变化及联合预测效果的研究甚少。目的 探讨单独和联合应用外周血炎症指标动态变化对晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)免疫联合抗血管治疗疗效的预测价值。方法 选择接受卡瑞利珠单抗和甲磺酸阿帕替尼联合治疗的189例晚期HCC患者。从基线开始至末次治疗后30 d，每2周检测1次外周血，计算整个治疗过程中动态变化的外周血炎症指标，包括中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)、预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)和系统免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index,SII)。在时间依存性Cox回归模型中，治疗期间随时间变化的NLR、PLR、PNI和SII分别定义为时依NLR、PLR、PNI及SII，时依均值为各指标治疗期间的平均值。根据疗效，将189例患者分为完全缓解(complete response,CR)/部分缓解(partial response,PR)组、病情稳定(stable disease,SD)组和疾病进展(progressive disease,PD)组，分析不同指标的基线值及时依均值与不同疗效的相关性。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。采用单因素和多因素Cox比例风险回归模型及时间依存性Cox回归模型分析患者总生存期(overall survival,OS)的关联因素；应用一致性指数(C指数)评价各炎症指标单独及联合应用对OS的预测效能。结果 189例患者中，男169例，女20例，年龄≥60岁44例。CR/PR组、SD组和PD组分别有51例、95例和38例，3组NLR[M(IQR):1.9(1.3～2.3) vs 2.2(1.6～3.2) vs 2.8(1.8～3.9),P<0.001]、PLR[M(IQR):87(67～104) vs 99(84～127) vs 131(86～179),P<0.001]和SII[M(IQR):233(166～266) vs 292(189～412) vs 376(233～695),P<0.001]时依均值的差异均有统计学意义。所有患者的中位OS为21.7个月(95%CI:18.171～25.189)。各炎症指标单独应用的多因素分析示，时依NLR、时依PLR、时依PNI和时依SII均是OS的独立关联因素(P<0.05)。随着NLR、PLR和SII值的上升，OS风险比上升；随着PNI值的上升，OS风险比下降。在所有预测模型中，时依PLR、时依PNI和时依SII三项指标的联合预测效果最好，C指数为0.750(95%CI:0.709～0.790)。结论 外周血炎症指标预测晚期HCC免疫联合抗血管治疗中，低NLR、PLR、SII以及高PNI水平的患者疗效更好。与基线数据相比，整个观察期内的时依数据模型预测效果较好，其中时依PLR、时依PNI和时依SII三项指标的联合预测效果最好。

关键词

肝肿瘤 / 疗效 / 生存分析 / 中性粒细胞与淋巴细胞比值 / 血小板与淋巴细胞比值 / 预后营养指数 / 系统免疫炎症指数