小剂量地西他滨通过调节巨噬细胞极化改善肥胖相关胰岛素抵抗的研究

摘要

背景 脂肪组织巨噬细胞(adipose tissue macrophages,ATMs)在介导肥胖诱导的胰岛素抵抗中起关键作用。体外实验发现，地西他滨可以调节巨噬细胞极化，至于其在ATMs以及肥胖相关胰岛素抵抗中的作用尚不明确。目的 利用体内、体外模型，检测地西他滨是否可以调节ATMs向M2极化，减轻肥胖相关的胰岛素抵抗。方法 高脂喂养制作胰岛素抵抗小鼠模型，通过胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)、腹腔胰岛素耐量试验、Western blot检测地西他滨对肥胖小鼠胰岛素敏感性的影响。提取小鼠脂肪组织，检测脂肪组织炎症水平；采用免疫荧光染色、流式细胞分析检测ATMs数量及表型的变化。体外研究中，将3T3-L1脂肪细胞诱导为脂肪细胞，随机分为对照组、M1组、M2组，分别与PBS、LPS+IFN-γ刺激的巨噬细胞、地西他滨处理后巨噬细胞共培养，Western blot检测脂肪细胞PI3K和p-AKT的表达。结果 地西他滨处理后，肥胖小鼠的空腹胰岛素和HOMA-IR下降(P<0.05)，脂肪组织、肝组织和肌肉组织的胰岛素敏感性均得到改善(P<0.05)。与肥胖组相比，地西他滨处理后脂肪组织炎症减轻，CD11c、iNOS (M1型巨噬细胞)表达下调，CD206、Arg-1 (M2型巨噬细胞)表达上调，差异均有统计学意义(P<0.05)。体外实验中，脂肪细胞与LPS+IFN-γ刺激的巨噬细胞共培养后PI3K、p-AKT表达下降，而与地西他滨处理后的巨噬细胞共培养，下降的PI3K、p-AKT表达显著上调(P<0.05)。结论 地西他滨可以减轻肥胖相关胰岛素抵抗，该效果可能源于地西他滨促进巨噬细胞向抑炎型M2型转化，减轻慢性炎症。

关键词

胰岛素抵抗 / 巨噬细胞极化 / 炎症 / 地西他滨 / 脂肪组织

基金资助

国家高技术研究发展计划(863计划,2013AA020105)