卡铂与PD-1免疫检查点抑制剂最佳联合治疗时序的探索研究

摘要

背景 当前化疗联合免疫治疗广泛应用于各种类型肿瘤的治疗，但二者联合应用的最佳时序尚无定论。目的 优化卡铂与PD-1免疫检查点抑制剂联合应用的顺序及间隔时间，使该联合治疗方案对免疫细胞的毒性作用最小。方法 体外培养人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)并用抗CD3抗体激活，测定PBMCs增殖达到最活跃状态的时间；在PBMCs增殖最活跃时添加梯度浓度的卡铂，绘制PBMCs存活率-卡铂浓度曲线，计算使PBMCs存活率不低于90%的卡铂“安全浓度”，并根据文献中卡铂的体内药-时曲线推测卡铂“安全浓度”所对应的时间；在免疫抑制条件下添加抗PD-1抗体，测定抗PD-1抗体使PBMCs增殖达到最活跃状态所需的时间，计算PD-1单抗与卡铂联用的时序。结果 PBMCs由抗CD3抗体激活后增殖加速(P<0.05)，在第4天达到最大增殖率。卡铂浓度不超过3.981μmol/L时，对PBMCs的体外毒性作用较小。PD-L1蛋白可抑制PBMCs增殖(P<0.01)，在PD-L1蛋白存在时，抗PD-1抗体使PBMCs达到最大增殖率需要96 h。结论 先使用卡铂、后使用PD-1免疫检查点抑制剂的给药顺序对自身淋巴细胞的毒性更低；若先使用PD-1单抗、后使用卡铂，则二者给药间隔最好不要超过86 h，否则卡铂对淋巴细胞的毒性较大。

关键词

免疫检查点抑制剂 / 人外周血单个核细胞 / 卡铂 / 药物联合治疗 / 治疗时间窗