基于转录组和DNA甲基化组的白鲜碱致小鼠肝损伤的性别差异研究

摘要

背景 白鲜碱是中药白鲜皮的主要成分，具有肝毒性，可诱导肝损伤。临床发现，白鲜碱致肝损伤的发病率女性高于男性。目的 绘制DNA甲基化组及转录组图谱，探索白鲜碱致肝损伤性别差异的调控机制。方法 构建白鲜碱诱导的肝损伤雌性和雄性小鼠模型，对小鼠肝进行转录组测序（RNA-sequencing,RNA-seq）和全基因组重亚硫酸盐测序（whole genome bisulfite sequencing,WGBS），探究雌性与雄性小鼠肝经白鲜碱诱导损伤后的差异信号通路和DNA甲基化调控的变化。结果 白鲜碱会额外激活雌性小鼠肝的外源性药物分解代谢及脂肪酸代谢，并导致雌性小鼠肝全局性的DNA高甲基化。行使外源性药物分解代谢、脂肪酸代谢的核心基因Cyp2d9,Cyp2c67因基因体区域发生DNA高甲基化（diff.Methy=0.326,diff.Methy=0.355）而被促进表达（log₂FC=4.247,P<0.001;log₂FC=3.331,P<0.001）。结论 白鲜碱导致雌性小鼠肝发生全局性的DNA高甲基化，从而上调肝分解代谢外源性药物、脂肪酸等功能，可能是白鲜碱导致雌性小鼠更易发肝损伤的原因。

关键词

白鲜碱 / 药物性肝损伤 / 性别差异 / 转录组 / DNA甲基化

基金资助

国家自然科学基金重点项目(82130065)