Nogo-B敲除NAFLD小鼠的肠道微生物群和血清代谢组学变化研究

摘要

背景 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是目前全球范围内最常见的慢性肝病，Nogo-B作为其潜在治疗靶点，需确定是否会对肠道微生物群及代谢途径产生影响。目的 探讨Nogo-B敲除对NAFLD的保护作用，明确Nogo-B敲除对NAFLD小鼠肠道微生物群和血清代谢产物的影响。方法 12只8周龄野生型小鼠随机分为野生正常饮食组（WT-NCD组）和野生高脂饮食组（WT-HFD组）。12只8周龄Nogo-B敲除(Nogo-B^-/-)小鼠随机分为Nogo-B敲除正常饮食组(Nogo-B^-/--NCD组)和Nogo-B敲除高脂饮食组(Nogo-B^-/--HFD组)。WT-HFD组和Nogo-B^-/--HFD组小鼠通过喂食12周60 kal%的高脂饮食构建NAFLD小鼠模型，WT-NCD组和Nogo-B^-/--NCD组小鼠则同时喂食正常饮食。4组小鼠均测量体质量；酶联免疫吸附测定检测4组小鼠的肝三酰甘油（triglyceride,TG）和总胆固醇（total cholesterol,TC）水平；苏木精-伊红染色评估4组小鼠的肝病理学特征；对WT-HFD组和Nogo-B^-/--HFD组小鼠进行肠道微生物群和血清代谢物检测。结果 12周造模结束后，与WT-NCD组小鼠相比，WT-HFD组小鼠的体质量及肝组织中TC、TG水平升高（P<0.01）；与Nogo-B^-/--NCD组小鼠相比，Nogo-B^-/--HFD组小鼠的体质量及肝组织中TC、TG水平升高（P<0.01）；而当Nogo-B敲除后，与WT-HFD组小鼠相比，Nogo-B^-/--HFD组小鼠的体质量及肝组织中TC、TG水平下降（P<0.01）；肠道微生物组学显示Nogo-B敲除后丁酸球菌科成为其肠道微生物中的优势物种；血清代谢组学显示两组间(WT-HFD组、Nogo-B^-/--HFD组)筛选到差异代谢物159种（上调79，下调80种），极其显著富集（P<0.001）的代谢通路为柠檬酸循环/三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle,TCA cycle）等，主要富集到的代谢物为柠檬酸、琥珀酸、异柠檬酸盐和苹果酸。结论 Nogo-B敲除后的NAFLD小鼠肝脂质积累情况减轻，肠道有益微生物群增加，一定程度上改善代谢紊乱。Nogo-B可能是NAFLD治疗的潜在靶点。

关键词

非酒精性脂肪性肝病 / 高脂饮食 / Nogo-B / 肠道微生物群 / 代谢组学