SIRT1激动剂调控Nrf2-GPX4铁死亡途径改善冠状动脉病变小鼠心肌功能的作用及机制

摘要

目的 探讨SIRT1激动剂对冠状动脉病变（Coronary artery disease,CAD）小鼠心肌功能的保护机制。方法 采用随机数字表法将60只雄性C57BL/6J小鼠随机分为对照组、模型组、SRT1激动剂组（SRT 1460组，30 mg/kg）、Nrf2抑制剂组（ML385组，10 mg/kg）及SRT 1460+ML385联合治疗组，每组12只。对照组小鼠饲喂普通饲料，其余各组小鼠饲喂高脂饲料复制动脉粥样硬化小鼠模型，造模周期为12周。模型构建成功后，超声参数检测小鼠心肌功能；二维超声斑点追踪技术检测小鼠左室各层心肌应变；苏木素-伊红染色观察心肌组织病理变化；ELISA测定cTnI、LDH、CK水平；TUNEL分析心肌细胞凋亡情况；DHE荧光法检测心肌组织ROS水平；比色法检测心肌组织SOD活性、MDA、GSH和Fe2+含量；qPCR和Western Blot检测心肌组织Nrf2、GPX4、FTH1、ACSL4的基因和蛋白表达。结果 与模型组比较，SRT 1460组LVEDd和LVPWd水平降低（P <0.05）,GLSendo、GLSmid和GCSendo升高（P <0.05）;SRT 1460组心肌细胞间隙变窄，胶原纤维沉积减少。与模型组比较，SRT 1460组小鼠血清cTnI、CK、LDH、心肌细胞凋亡率、ROS、MDA、Fe2+含量、ACSL4 mRNA及蛋白水平降低（P <0.05）。相反，SOD活性、GSH含量、Nrf2、GPX4、FTH1 mRNA及蛋白水平均升高（P <0.05）。Nrf2抑制剂ML385显著减弱SRT 1460对上述标记物的抑制作用（P <0.05）。结论 SRT 1460能提高冠状动脉病变小鼠GLSendo、GLSmid和GCSmid，改善左室重构和收缩功能，其机制可能与调控Nrf2-GPX4铁死亡途径有关。

关键词

冠状动脉病变 / SIRT1激动剂 / 铁死亡 / 心肌功能 / 核因子E2相关因子2 / 谷胱甘肽过氧化物酶4