机器学习预测IAV和SARS-CoV-2感染引起心脏并发症中的共同靶点基因及H1N1感染模型验证

摘要

目的 预测并初步验证甲型流感病毒（influenza A virus,IAV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2）感染引发心脏并发症的共同潜在关键基因。方法 基于GEO(gene expression omnibus)数据库获取心脏并发症差异表达基因（differentially expressed genes,DEGs），采用分层交集策略，首先分别将心脏并发症相关DEGs与两个独立来源的病毒相关基因集（包括GeneCards中与IAV感染相关的3 454个人类基因，以及Human Protein Atlas中与SARS-CoV-2相互作用的333个人类蛋白质编码基因）进行交集分析，随后再将这两个交集的结果进行第二轮交集，进一步确定枢纽基因。采用Lasso回归（lasso regression）、随机森林算法（random forest,RF）和支持向量机算法（support vector machine,SVM）3种机器学习算法对枢纽基因进行筛选。本研究主要采用H1N1病毒感染人心肌细胞系（AC16）和IFITM3-/-基因敲除小鼠模型，对预测基因的表达变化进行体外和体内验证。结果 对3个数据库进行生物信息学分析，筛选出22个枢纽基因。使用3种机器学习算法对枢纽基因进行评估，最终筛选出5个共同的关键基因。随后，通过H1N1感染体外培养的人心肌细胞系（AC16），观察到5种基因的转录水平均呈现出动态变化趋势（P <0.05）。而利用H1N1感染IFITM3-/-基因敲除小鼠的体内实验结果与体外实验结果一致，亦证实这5种基因转录水平均发生动态变化（P <0.05）。结论 通过结合生物信息学分析与机器学习算法，本研究筛选出5个与IAV和SARS-CoV-2感染引起心脏并发症相关的共同关键基因，分别为ACE2、TBK1、NUP210、PUSL1和MEPCE。进一步通过H1N1感染模型的体内和体外实验验证，确认了这些基因均与IAV感染引起的心脏并发症相关。

关键词

甲型流感病毒 / 严重急性呼吸综合征冠状病毒2型 / 心脏病 / 机器学习

基金资助

云南省科技计划资助项目（202202AA100001;202201AT070239;202305AD160006）