HIF-2α通过激活CXCR4调节关节软骨退变促进骨关节炎进程的机制

摘要

目的 探讨缺氧诱导因子2α(hypoxia-inducible factor 2alpha,HIF-2α)/C-X-C趋化因子受体4型（C-X-C receptor 4,CXCR4）通路调节骨关节炎（osteoarthritis,OA）的分子机制。方法 用C57BL/6雄性小鼠原代软骨细胞构建软骨退变细胞模型。将pcDNA、pcDNA-HIF-2α、si-NC、si-HIF-2α和si-CXCR4质粒并转染至细胞中，用RT-qPCR、Western blot和免疫荧光检测HIF-2α、CXCR4、MMP-3,Collagen II和aggrecan的表达水平。流式细胞术评估细胞凋亡，ELISA检测炎症因子PGE2、IL-6、IL-1β和TNF-α的表达。通过EMSA、CHIP和双荧光素酶报告验证HIF-2α和CXCR4的相互作用。结果 HIF-2α在低氧环境下通过上调软骨细胞内MMP-3的表达和炎症因子PGE2、IL-6、IL-1β和TNF-α的分泌（P<0.05），下调Collagen II和aggrecan表达（P<0.001），促进了软骨细胞凋亡。HIF-2α与CXCR4的启动子结合，调控其转录表达。HIF-2α通过激活CXCR4在低氧环境下促进OA的进展；而敲低CXCR4后，抑制了HIF-2α对软骨细胞炎症、降解和凋亡的促进作用，缓解OA的进展。结论 HIF-2α/CXCR4轴可以有效介导软骨细胞炎症反应、基质降解和凋亡。

关键词

骨关节炎 / 缺氧诱导因子2α / C-X-C趋化因子受体4型 / 软骨退变 / 基质降解 / 炎症反应