桑杏止咳颗粒通过IDO1-KYN-H₂S通路调控TRP通道改善大鼠感染后咳嗽的机制研究

Study on the mechanism of Sangxing Zhike Granules in alleviating post-infectious cough in rats through the regulation of TRP channels via the IDO1-KYN-H₂S pathway

摘要

目的 探讨桑杏止咳颗粒对感染后咳嗽（PIC）模型大鼠的干预作用，并阐明其对吲哚胺2，3-双加氧酶1（IDO1）/犬尿氨酸（KYN）/硫化氢（H₂S）通路及瞬时受体电位（TRP）通道的调控机制。 方法 将48只SD大鼠随机分为空白对照组、PIC模型组、模型+腺相关病毒（AAV）-NC组（空载病毒）、模型+oe-IDO1-AAV组（过表达IDO1腺病毒）、桑杏止咳颗粒（1.44 g·kg^-1）组及桑杏止咳颗粒+IDO1抑制剂组。采用香烟烟熏联合脂多糖滴鼻及辣椒素雾化建立PIC模型，进行辣椒素诱导咳嗽实验；HE染色评估肺组织病理变化；ELISA法检测血清炎症因子［白三烯D4（LTD4）、一氧化氮（NO）、白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、γ-干扰素（IFN-γ）］及肺组织色氨酸（Trp）、KYN、H₂S水平；Western blot与Real-time PCR检测肺组织IDO1、胱硫醚-γ-裂解酶（CTH）、芳香烃受体（AhR）、）瞬时受体电位A1（TRPA1）、瞬时受体电位香草醛亚家族1（TRPV1）的蛋白及mRNA表达。 结果 与模型组相比，桑杏止咳颗粒组及oe-IDO1组咳嗽次数显著减少，潜伏期延长，肺组织损伤减轻；血清TNF-α、IL-4、IL-5、IL-13、LTD4、NO水平显著降低，IFN-γ升高；肺组织IDO1、CTH、AhR的蛋白与mRNA表达及KYN、H₂S含量均显著上调，Trp水平及TRPA1、TRPV1的表达则下调（P＜0.05）。IDO1抑制剂组部分逆转了桑杏止咳颗粒组及oe-IDO1组的上述效应（P＜0.05）。 结论 桑杏止咳颗粒可能通过激活IDO1，促进Trp-KYN代谢，并增强CTH/H₂S轴功能，从而抑制TRPA1/TRPV1通道的表达，减轻气道炎症与高反应性，发挥治疗PIC的作用。

Abstract

Objective To investigate the intervention effect of Sangxing Zhike Granules on the rat model of post-infectious cough (PIC) and to elucidate its regulatory mechanisms on the indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1）/kynurenine (KYN）/hydrogen sulfide (H₂S) pathway and transient receptor potential (TRP) channels. Methods 48 Sprague-Dawley (SD) rats were randomly divided into the blank control group, the PIC model group, the model + AAV（adeno-associated virus，AAV）-NC group (empty virus vector), the model + oe-IDO1-AAV group (IDO1-overexpressing adenovirus), the Sangxing Zhike Granules group (1.44 g·kg^-1), and the Sangxing Zhike Granules + IDO1 inhibitor group. The PIC model was established by cigarette smoke exposure combined with intranasal instillation of lipopolysaccharide (LPS) and capsaicin aerosol inhalation. The capsaicin-induced cough test was performed. Hematoxylin-eosin (HE) staining was used to assess pathological changes in lung tissue. ELISA was used to measure the levels of serum inflammatory factors [leukotriene D4 (LTD4), nitric oxide (NO）, interleukin (IL)-4, IL-5, IL-13, tumor necrosis factor-α (TNF-α), interferon-gamma (IFN-γ）] and the levels of tryptophan (Trp）, KYN, and H₂S in lung tissue. Western blot and real-time PCR were used to detect the protein and mRNA expressions of IDO1, cystathionine gamma lyase (CTH）, aryl hydrocarbon receptor (AhR), transient receptor potential A1 (TRPA1）, and transient receptor potential vanilloid subfamily member 1 (TRPV1） in lung tissue. Results Compared with the model group, the Sangxing Zhike Granules group and the oe-IDO1 group showed significantly reduced cough frequency, prolonged cough latency, and alleviated lung tissue injury; In these two groups serum levels of TNF-α, IL-4, IL-5, IL-13, LTD4, and NO were significantly decreased, while IFN-γ level was increased; In these two groups the protein and mRNA expressions of IDO1, CTH, and AhR in lung tissue, as well as the contents of KYN and H₂S were significantly up-regulated, while the level of Trp and the expressions of TRPA1 and TRPV1 were down-regulated (P<0.05). The IDO1 inhibitor group partially reversed the above-mentioned effects in both the Sangxing Zhike Granules group and the oe-IDO1 group (P<0.05). Conclusion Sangxing Zhike Granules can alleviate airway inflammation and hyperresponsiveness by activating IDO1, promoting Trp-KYN metabolism, enhancing the CTH/H₂S axis function, and inhibiting the expression of TRPA1/TRPV1 channels, thereby exerting therapeutic effect on PIC.

Graphical abstract

关键词

感染后咳嗽 / 桑杏止咳颗粒 / 色氨酸代谢 / IDO1-KYN-H₂S / TRP通道

Key words

post-infectious cough / Sangxing Zhike Granules / tryptophan metabolism / indoleamine 2,3-dioxygenase 1- kynurenine- hydrogen sulfide / transient receptor potential channels

感染后咳嗽（post-infectious cough，PIC）是一种常见的呼吸道感染后并发症，常于急性上呼吸道感染或肺部感染出现后3～8周内^[1]。其发病机制目前尚不完全明确，临床治疗缺乏特效药，治疗主要以镇咳药、抗组胺药等对症治疗为主，这些治疗常因效果不佳及副作用明显而被医生及患者所苦恼^[2-4]。目前，针对PIC的研究多集中于炎症因子或神经肽的调控^[5-7]，而对色氨酸代谢及其对咳嗽敏感性调控的研究较少。近年来，相关研究^[8-11]显示色氨酸代谢失衡与多种呼吸道疾病密切相关（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、急性肺损伤和肺癌）。色氨酸代谢失衡可能导致呼吸系统的炎症反应和免疫应答的改变，从而加重疾病的进程，但对于其在PIC中的具体机制仍然不够明确^[12-13]。因此，针对色氨酸代谢在PIC中的作用以及桑杏止咳颗粒通过该通路缓解咳嗽潜在机制的研究有着一定的临床和理论意义。

桑杏止咳颗粒是李风森治疗PIC的经验方，是由桑杏汤化裁而成，具有清肺润燥之功，尤善于基于西北燥证的燥邪犯肺证，其经过多年的临床检验，在PIC、咳嗽变异性哮喘等疾病的临床治疗中疗效显著^[14-18]。

本研究的重点关注色氨酸代谢中吲哚胺2，3-双加氧酶 1（indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO1）/犬尿氨酸（kynurenine，KYN）/硫化氢（hydrogen sulfide，H₂S）通路与瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道[瞬时受体电位A1（transient receptor potential A1，TRPA1）、瞬时受体电位香草醛亚家族1（transient receptor potential vanilloid subfamily member 1，TRPV1）]的交互作用。相关研究显示色氨酸代谢能够调控免疫反应，而通过色氨酸代谢生成的内源性H₂S具有抗炎作用。针对咳嗽的研究中，TRP通道的过度激活可以导致咳嗽反射的神经元兴奋性增加。本研究以SD大鼠建立PIC模型，结合腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）介导的IDO1过表达、药理学抑制及桑杏止咳颗粒干预，通过多方面来评估该通路活性及桑杏止咳颗粒的治疗效果，通过病毒空载和抑制剂的反向验证增加研究可靠性，进一步解析桑杏止咳颗粒的机制，为临床转化提供了潜在的应用价值。

1 材料

1.1 实验动物

自新疆医科大学动物实验中心[生产许可证号：SCXK（新）2023-0001]购买10周龄雄性SD大鼠48只，体质量（200±20）g。并于新疆医科大学动物实验中心饲养[使用许可证号：SYXK（新）2023-0004]，饲养环境明暗循环12 h，温度（21±2）℃，相对湿度（50±10）%，自由进食水。本研究过程符合国家及大学关于实验动物的相关规定，通过了新疆医科大学实验动物伦理委员会审查（IACUC-JT-20250114-19）。

1.2 实验药物

桑杏止咳颗粒（药物组成：桑叶、杏仁、桔梗、浙贝母、荆芥、旱莲草、乌梅、白前、黄芩、连翘、柴胡、白僵蚕、牛蒡子、蜂房、木蝴蝶、青蒿）由北京亚东生物制药有限公司提供（生产批号24021601）。

1.3 实验试剂

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）（MCE，货号：HY-D1056）；辣椒素（阿拉丁，货号：V107237）；IDO1过表达腺相关病毒（上海吉凯基因科技有限公司，货号：GOSV5026406）；IDO1多克隆抗体（武汉三鹰生物技术有限公司，货号：13268-1-AP）；IDO1抑制剂（Rac）-Indoximod（MCE，货号：HY-13315）；胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine gamma lyase，CTH）多克隆抗体（武汉三鹰生物技术有限公司，货号：12217-1-AP）；芳烃受体（Aryl hydrocarbon receptor，AhR）单克隆抗体（武汉三鹰生物技术有限公司，货号：67785-1-Ig）；L-KYN（上海源叶，货号：V30250）；TRPA1抗体（Affinity公司，货号：DF13269）、TRPV1抗体（Affinity公司，货号：DF10320）；肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及氧化氮（nitric oxide，NO）比色法测试盒（武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司，货号：E-BC-K035-M）、白三烯D4（leukotriene D4，LTD4）ELISA检测试剂盒（武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司，货号：E-EL-0113）、色氨酸（tryptophan，Trp）荧光法测试盒（武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司，货号：E-BC-F091）、H₂S比色法测试盒（间接法）（武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司，货号：E-BC-K355-M）；BCA蛋白浓度测定试剂盒（全式金，货号：DQ111-01）；RIPA裂解液（武汉博士德生物工程有限公司，货号：AR0105）、蛋白酶抑制剂（武汉博士德生物工程有限公司，货号：AR1178）；山羊抗兔IgG H&L（HRP）（Abcam公司，货号：ab205718）、山羊抗小鼠IgG H&L（HRP）（Abcam公司，货号：ab205719）；超敏ECL化学发光检测试剂盒（Proteintech，货号：PK10003）；β-Actin（义翘神州，货号：100166-MM10）。

1.4 实验仪器

高速冷冻离心机（美国Thermo Fisher Scientific Inc.）；PCR仪（美国Bio-Rad Laboratories，Inc.）；凝胶成像系统（上海天能生命科学有限公司）；实时荧光定量仪（杭州遂真生物技术有限公司）；酶标仪（美国Bio-Rad Laboratories，Inc.）；电泳仪（北京六一生物科技有限公司）；蛋白转膜仪（美国Bio-Rad Laboratories，Inc.）；化学发光成像仪系统（上海勤翔科学仪器有限公司）。

2 实验方法

2.1 分组与PIC大鼠模型建立

48只SD大鼠随机分为空白对照组、PIC模型组、模型+AAV-NC组（简称AAV-NC组）、模型+oe-IDO1-AAV组（简称oe-IDO1组）、桑杏止咳颗粒（1.44 g·kg^-1）组、桑杏止咳颗粒+IDO1抑制剂组（简称桑杏+IDO1抑制剂组），各8只。AAV-NC组大鼠气道滴注AAV-NC病毒（每只1.0×10¹¹ μg）；oe-IDO1组气道注射oe-IDO1-AAV病毒（每只1.0×10¹¹ μg）。除空白对照组外，其余各组第1～10天进行香烟+锯屑烟熏，每日2次，每次30 min；第11、14、17天，鼻腔滴入浓度为0.4 mg·mL^-1的LPS溶液1 μL·g^-1；第12、13、15、16、18天用0.1 mmol·L^-1的辣椒素溶液雾化，每日1次，每次3 min，造模结束后用0.1 mmol·L^-1辣椒素对所有大鼠进行咳嗽激发试验验证。

2.2 给药方法

在造模后的第19～32天，对桑杏止咳颗粒组、桑杏+IDO1抑制剂组分予1.44 g·kg^-1桑杏止咳颗粒灌胃，其余组给予等体积的生理盐水灌胃，每日1次；桑杏+IDO1抑制剂组每次灌胃前0.5 h向大鼠腹腔注射1 mL的10% DMSO溶液配制的IDO1抑制剂，每日1次。

2.3 样本采集

第33天所有大鼠麻醉后采集腹主动脉血，其后处死，离心后取血清，用于ELISA检测炎症因子；迅速收集肺组织样本，分离右肺，放入液氮中速冻后，转移至-80℃冰箱保存，用于ELISA试剂盒检测、real time PCR检测及WB检测；左肺用4%多聚甲醛溶液固定病理检测。

2.4 指标检测

2.4.1 HE染色病理切片

左肺组织用4%多聚甲醛溶液固定，乙醇脱水和石蜡包埋处理。切片后经HE染色，光学显微镜观察组织病理学情况。

2.4.2 ELISA法检测大鼠血清炎症因子水平

取血清，按照说明书步骤，检测LTD4、NO、白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-5、IL-13、TNF-α、γ-干扰素（interferon-gamma，IFN-γ）水平。

2.4.3 ELISA法检测大鼠肺组织H₂S、KYN、Trp水平

取右肺组织匀浆液，按照说明书步骤，检测Trp、L-KYN、H₂S水平。

2.4.4 Real-time PCR检测大鼠肺组织中TRPA1、TRPV1、IDO1、CTH、芳香烃受体（aryl hydrocarbon eeceptor，AhR）表达

取50 mg大鼠肺组织，液氮研磨至粉末，加入TRIzol后按氯仿法抽提总RNA；经异丙醇沉淀、75%乙醇漂洗，最终溶于无RNase水。质检用NanoDrop测浓度，琼脂糖凝胶电泳验证完整性。取1 μg RNA，以5×RT Master Mix按37℃ 15 min，60℃ 10 min，95℃ 3 min程序合成cDNA，产物等量稀释备用。qPCR反应总体积20 μL：BlasTaq 2×预混液10 μL，上下游引物各0.5 μL，模板cDNA 2 μL；循环参数95℃ 3 min预变性后，95℃ 15 s、60℃ 1 min扩增40轮，荧光信号由ABI7500实时读取。基因表达量以2^-ΔΔCt法分析，引物由通用生物公司合成。荧光定量PCR检测mRNA表达所用引物序列如下：IDO1上游引物为5′-ATGTGGGCTTTGCTCTACCA-3′，下游引物为5′-CTGTAACCTGTGTCCCCTCA-3′，扩增产物长度为170 bp；CTH上游引物为5′-TTCAGGAA TGGGATGGCAGT-3′，下游引物为5′-TGCTGCAG AGTACCCTTGAT-3′，扩增产物长度为164 bp；AhR上游引物为5′-GGATGAAGAAGGACGC GAAC-3′，下游引物为5′-TCCTTACTCGGGGTTG ACTG-3′，扩增产物长度为186 bp；TRPA1上游引物为5′-TGATGGATGTACGCCTCTCC-3′，下游引物为5′-TTGTGTCGCTGATGTCTTGC-3′，扩增产物长度为185 bp；TRPV1上游引物为5′-AGGGTGGAC GAGGTAAACTG-3′，下游引物为5′-GGGTGGCAT GTCTATCTCGA-3′，扩增产物长度为196 bp。以rat β-Actin作为内参基因，其上游引物为5′-CCC ATCTATGAGGGTTACGC-3′，下游引物为5′-TTTAA TGTCACGCACGATTTC-3′，扩增产物长度为150 bp。

2.4.5 Western blot检测大鼠肺组织TRPA1、TRPV1、IDO1、CTH、AhR蛋白表达水平

肺组织样本液氮研磨后，加入RIPA裂解，4℃低温离心取上清；BCA法定量后，按比例加入5×上样缓冲液，100℃煮沸变性。电泳采用12%分离胶＋5%浓缩胶，恒压80～100 V；0.45 µm PVDF膜100 V恒流转印，Actin、IDO1、CTH 60 min，TRPV1 100 min，TRPA1与AhR 120 min。5%脱脂奶粉室温封闭，4℃一抗过夜（β-Actin 1:1 000，TRPV1 1:800，AhR 1:800，IDO1/CTH/TRPA1 1:500）；TBST洗膜后，HRP二抗1:5 000–1:10 000室温孵1 h，ECL化学发光采集图像。ImageJ读取灰度值，目的条带与内参条带强度之比即为相对表达量。

2.5 统计学方法

统计分析借助SPSS 19.0完成。计量资料以均数±标准差（\overline{x}±s）描述，多组差异用单因素方差分析判定，两两比较再辅以t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 肺组织HE染色

空白组肺组织外观基本正常，肺泡轮廓规整、腔隙清亮，隔厚度适中，仅偶见局灶性破坏，支气管旁血管区有轻微炎细胞聚集。PIC组则结构松散，灶性肺泡内浆液积聚、上皮坏死，部分肺泡塌陷，支气管腔见渗出，坏死灶伴密集炎细胞及出血。AAV-NC组与PIC组损伤程度相近，未见明显改观。oe-IDO1组病变减轻，坏死区缩小，支气管渗出减少。桑杏+IDO1抑制剂组较桑杏止咳颗粒组损伤反加重，肺泡上皮坏死范围扩大，坏死区炎细胞浸润显著。见图1。

3.2 各组咳嗽次数、潜伏期比较

见表1。

3.3 各组血清炎症因子水平比较

各组血清炎症因子NO、LTD4、TNF-α、IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-13的水平变化见表2。

3.4 各组肺组织中Trp、KYN、H₂S水平比较

见表3。

3.5 各组肺组织中IDO1、CTH、AhR、TRPA1、TRPV1 mRNA表达比较

见表4。

3.6 各组肺组织中IDO1、CTH、AhR、TRPA1、TRPV1蛋白表达比较

见表5、图2、图3。

4 讨论

目前，PIC的治疗手段十分有限，临床上缺乏特效药物，现有治疗主要集中在对症缓解，这严重影响了患者的生活质量^[3]。然而针对PIC的机制仍不十分明确，尤其是色氨酸代谢失衡与TRP通道的交互作用，除此之外，PIC的治疗手段缺乏，而中药复方桑杏止咳颗粒在临床治疗PIC过程中展现出一定疗效，能够有效缓解患者的咳嗽症状、降低咳嗽症状积分、缩短咳嗽平均缓解时间、降低复发率并改善其生活质量^[19]。

本研究通过建立SD大鼠PIC模型，系统探讨了IDO1/KYN/H₂S通路及TRP通道在PIC中的作用，并评价桑杏止咳颗粒的干预效应。结果显示，PIC状态下IDO1表达受抑，色氨酸代谢紊乱，KYN、CTH及H₂S水平降低，TRPV1、TRPA1表达升高，伴随肺组织损伤、咳嗽敏感性增强及炎症反应加重；而桑杏止咳颗粒干预或AAV介导的IDO1过表达可上调IDO1表达，恢复色氨酸代谢及KYN/CTH/H₂S 水平，抑制TRP通道活化，从而改善肺部炎症和咳嗽反应。进一步通过AAV-NC对照及IDO1抑制剂联合干预验证发现，桑杏止咳颗粒对色氨酸代谢产物及TRP通道的调控作用与IDO1密切相关，提示其缓解PIC的效应可能依赖于IDO1-KYN-H₂S-TRP轴。此外，PIC模型中IDO1抑制伴随TNF-α、IL-4、IL-5等炎症因子升高及IFN-γ降低，提示Th1/Th2平衡失调可能参与肺部炎症加重^[20]；而IDO1激活不仅有助于抑制Th2型炎症反应，还可能通过AhR通路调控免疫细胞功能^[21]。上述结果表明，IDO1在维持色氨酸代谢稳态、调节炎症反应及抑制咳嗽相关TRP通道活化中具有重要作用，也为桑杏止咳颗粒治疗PIC提供了实验依据。

综上，本研究揭示了桑杏止咳颗粒可能通过激活IDO1-CTH-H₂S轴、改善色氨酸代谢并抑制TRP通道表达，从而缓解PIC相关咳嗽反应；未来仍需进一步明确其主要活性成分及分子靶点，以促进其临床应用的可行性和有效性。

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基金资助

中医药防治呼吸系统疾病创新团队(2023TSYCTD0018)

国家中医药管理局呼吸道感染性疾病应急专项(2023ZYLCYJ05-03)