真武汤治疗慢性心力衰竭的研究进展

Research progress of Zhenwu decoction in the treatment of chronic heart failure

摘要

慢性心力衰竭（CHF）是各类器质性心脏疾病发展至终末阶段的复杂临床综合征，具有高患病率、高病死率及高再住院率的特点。真武汤作为中医温阳利水的经典名方，在治疗慢性心力衰竭中展现出显著的治疗优势。近年来，随着真武汤治疗CHF作用机制与临床疗效的深入研究，证实其可通过多靶点、多途径发挥心肌保护作用，具有良好的有效性与安全性。本文从真武汤组方配伍及与CHF中医病机契合性、作用机制研究、临床应用研究等方面，对真武汤治疗CHF最新研究进展进行系统综述，旨在为真武汤治疗慢性心力衰竭的临床规范化应用及后续深入研究提供理论依据与实践参考。

Abstract

Chronic heart failure (CHF) is a complex clinical syndrome of various organic heart diseases that progress to the terminal stage, characterized by high prevalence, high mortality, and high readmission rates. Zhenwu decoction, as a classic Chinese medicine formula for warming yang and promoting diuresis, has shown significant therapeutic advantages in the treatment of CHF. In recent years, with the in-depth study of the mechanism and clinical efficacy of Zhenwu decoction in treating CHF, it has been confirmed that it can exert myocardial protection through multiple targets and pathways, and has good effectiveness and safety. This article systematicly reviews the latest research progress of Zhenwu decoction in the treatment of CHF from the aspects of formula compatibility, consistency with traditional Chinese medicine pathogenesis of CHF, mechanism of action research, and clinical application research, aiming to provide theoretical basis and practical reference for the standardized clinical application and subsequent in-depth research of Zhenwu decoction in the treatment of CHF.

关键词

真武汤 / 慢性心力衰竭 / 温阳利水 / 作用机制

Key words

Zhenwu decoction / chronic heart failure / warming yang and promoting diuresis / mechanism of action

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各种心脏结构/功能性疾病发展的终末阶段，以心室充盈或射血功能障碍为核心病理特征，临床表现为体循环和/或肺循环淤血，呼吸困难、液体潴留和疲乏等，具有患病率高、病死率高、再住院率高的特点^[1-2]。不仅严重降低患者生活质量，更给家庭与社会带来经济与疾病负担。目前，临床治疗CHF虽然主要以强心、利尿、扩张血管等西医药物为治疗核心，能改善患者临床症状、促进心脏功能恢复，但部分患者仍存在药物不良反应多、疗效不佳，且对临床症状缓解与心肌重构改善效果有限等问题，临床治疗存在未被满足的需求^[3]。中医理论中，CHF最常见的症候是心肾阳虚证、气虚血瘀证、水饮内停证，比较常见的证候有阳虚水泛证等，温阳利水为其关键治疗原则^[4]。真武汤出自东汉张仲景《伤寒论》，主治太阳过汗伤阳或少阴阳虚导致阳虚水泛的证候，是治疗阳虚水泛型心系疾病的经典方剂，为中医药治疗CHF提供了重要的方剂依据^[5-6]。近年来，随着中西医结合诊疗理念的深入，真武汤及其加减方在CHF治疗中的应用与机制研究得到广泛关注，临床研究^[7-8]证实单用或联合西医常规方案，可有效缓解CHF患者临床症状，改善心功能，提高患者生活质量，安全性高且疗效优于单纯西医治疗。基础研究^[9-10]发现其可通过抑制神经内分泌系统过度激活、减轻心肌纤维化、抗炎抗氧化、调节心肌能量代谢、保护血管内皮功能等多靶点、多途径发挥抗心衰作用，为其临床应用提供了现代药理学理论支持。

1 真武汤组方配伍及与CHF中医病机契合性

真武汤出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治》“太阳病，发汗，汗出不解，其人仍发热，心下悸，头眩，身瞤动，振振欲擗地者，真武汤主之”^[11]。真武汤由附子、茯苓、白术、芍药、生姜5味中药配伍而成，全方遵循“温阳以利水，利水以护阳”的组方原则，共奏温肾助阳、健脾利水、敛阴和营之功^[12]。

中医将CHF归属于“心悸”“喘证”“水肿”“心水”等病症范畴^[13]。其发病机制复杂，多由久病耗气伤阳，累及心、肾、脾三脏，致心肾阳虚为本，水饮、痰湿、血瘀为标。临床可见心悸气短、胸闷喘促、肢体水肿、畏寒肢冷、小便不利等症状。《金匮要略·水气病脉证并治》中有记载“心水者，其身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿”等心水症状的描述，被认为是中医古籍中最贴近CHF的论述；书中主张运用温阳利水法治疗心水病，记载的真武汤为后世沿用至今^[14]。陈可冀研究认为，从阳虚论治CHF，认为发病初期以心之阳气虚损为主，致血行受阻、气滞血瘀引起脾之阳气亏虚、健运失调、水饮内停最终导致肾阳衰竭^[15]。真武汤以温阳利水为核心治法，组方配伍紧扣CHF“阳虚为本，水湿为标，痰瘀继发”的核心病机，方中使用附子温壮肾阳，确保水有所主：附子大辛大热，入心、肾、脾经，既能温补肾阳以益火之源，又能温通心阳以振衰救逆，为君药；茯苓淡渗利水，甘淡性平，入心、脾、肾经，健脾渗湿、利水消肿，使水湿之邪从小便而去，为臣药；白术甘温苦燥，健脾燥湿，助茯苓运化水湿，且能培土以制水，与茯苓相须为用，增强利水健脾之效；生姜辛温发散，温胃散寒、宣散水气，既助附子温阳散寒，又可伍茯苓、白术温散水湿；芍药酸苦微寒，养血敛阴、缓急止痛，既可制约附子、生姜之辛燥之性，防温阳太过耗伤阴液，又能利小便、行水气，与君臣药配伍，补而不滞、温而不燥^[16]。真武汤组方配伍与CHF病机契合，为真武汤治疗CHF临床应用提供了坚实的理论基础。真武汤方剂被收录于《古代经典名方目录（第一批）》^[17]，为中医药传承创新发展提供了重要的方剂范本。

2 真武汤治疗CHF的作用机制研究

现代药理研究^[18-19]表明，真武汤中含有多种活性成分，既往研究已明确报道真武汤治疗CHF的有效成分归纳为以下五类：生物碱类、萜类、甾醇类、黄酮类、酚类。生物碱类成分来源于附子，而其中次乌头碱也存在于芍药；萜类来源于芍药、茯苓、白术；甾醇类来源于生姜、芍药；黄酮类来源于芍药；酚类物质中的姜酚来源于生姜。这些成分通过协同作用，调控多条信号通路，发挥抗心肌损伤、抑制心室重构、改善心功能等效应^[20]。

2.1 抑制神经内分泌系统过度激活

交感神经系统与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活是CHF进展的关键病理环节。二者相互作用，导致血管收缩、水钠潴留、心肌肥厚、心室重构。真武汤在治疗心力衰竭过程中发挥着多靶点、多途径的作用，通过拮抗神经内分泌系统的过度激活，减轻心脏前后负荷，抑制心肌重塑，改善心肌舒缩功能，促进心功能恢复，发挥治疗心力衰竭的作用^[21]。动物实验^[22]证实，真武汤可能通过调节RAAS系统控制核因子-κB（nuclear factor-kappaB，NF-κB）通路发挥作用。CHF大鼠血清中的氨基末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）、醛固酮（aldosterone，ALD）及NF-κB水平较对照组显著增加，真武汤可以抑制这些因子的水平及NF-κB蛋白表达，降低AngⅡ及ALD水平，进一步抑制CHF状态下NF-κB通路的激活，导致NT-proBNP基因启动处于失活状态，改善心室重构，从而减缓CHF进一步发展。董志勇等^[23]动物实验表明真武汤在达到一定剂量时具有调节心力衰竭大鼠交感神经内分泌的作用，可能与真武汤调节交感神经兴奋性有关，恢复大鼠心肌正常功能，达到改善心力衰竭的效果。

2.2 抗心肌纤维化

此外，真武汤可通过调控心肌细胞纤维化相关信号通路与蛋白表达，发挥抗心肌纤维化作用。刘中勇等^[24]的研究结果表明，真武汤可通过下调心衰大鼠心肌组织中转化生长因子β₁（transforming growth factor Beta 1，TGF-β₁）及骨膜蛋白表达，抑制细胞外基质过度沉积，从而延缓心肌纤维化进程。另有研究^[25]证实，真武汤可下调风心病大鼠心肌组织磷酸化Smad3（phosphorylated Smad3，p-Smad3）、α-平滑肌肌动蛋白等促纤维化蛋白表达，抑制TGF-β₁/Smad3通路过度激活，减少胶原纤维的异常堆积，进而减轻心肌纤维化程度与损伤。

2.3 拮抗炎症反应与氧化应激反应

炎症反应与氧化应激是推动CHF发生、发展的关键病理生理机制，二者相互促进，加剧心肌细胞损伤。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin-6，IL）-6、IL-1β等炎症因子可诱导心肌细胞凋亡、促进心肌纤维化，而氧化应激产生的大量活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）则会损伤心肌细胞膜脂质、蛋白质及DNA。有研究^[26]表明，真武汤方剂中附子的提取物二酯乌头碱不仅能显著减少心力衰竭大鼠心脏组织中胶原蛋白的沉积，抑制心肌纤维化，还能通过抑制NF-κB信号通路降低炎症因子的表达，抑制心肌炎症反应。张师瑾等^[27]建立Ⅳ型心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）大鼠模型，测定大鼠血清中脑钠肽、TNF-α、IL-1β以及心肌组织中受体相互作用蛋白激酶1（receptor interacting protein kinase，RIPK1）表达水平，结果表明真武汤可降低Ⅳ型CRS大鼠血清中TNF-α、IL-1β、RIPK1水平，真武汤可能通过下调RIPK1蛋白表达，抑制TNF信号通路，从而减轻心脏及肾脏损伤，发挥对Ⅳ型CRS大鼠的心肾保护作用。真武汤联合脐灸疗法通过升高CHF患者超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，减少丙二醛（malondialdehyde，MDA）、生长分化因子15和同型半胱氨酸含量，提高心肌细胞抗氧化应激能力而延缓疾病的发生发展^[28]。许亮^[29]观察真武汤加味治疗心肾阳虚型CHF患者的临床疗效及其对氧化应激反应的影响，通过比较患者治疗前后氧化应激反应指标SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）以及MDA的水平，从氧化应激反应角度探讨真武汤治疗CHF的作用途径。结果表明西医联合真武汤加味治疗提高了心肌组织SOD、GSH-Px等抗氧化酶活性，降低MDA等氧化应激产物含量，清除ROS，减轻氧化应激对心肌细胞的损伤，保护心肌细胞结构与功能的完整性，明显改善心肾阳虚型CHF患者心功能，疗效优于单纯西医治疗。

2.4 抑制心肌重构，改善心肌结构重构与电重构

心肌重构是CHF的核心病理特征，包括心肌纤维化、心肌肥大及电重构，是导致心衰加重、心律失常及猝死的重要原因。真武汤可通过多途径调控心肌重构进程：真武汤抗心肌肥大以复方整体作用为主，君药附子的生物碱类成分如去甲乌药碱、臣药茯苓的茯苓多糖及三萜类成分、白术的白术内酯、佐药白芍的芍药苷等协同起效，通过多靶点调控抑制心肌肥大标志物的表达。芍药苷可下调转化活化因子-β₁/Smad信号通路，抑制CHF大鼠心脏重构，改善心功能^[30]。真武汤可能通过p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路调控心肌纤维化，维持基质金属蛋白酶/组织金属蛋白酶抑制剂的动态平衡，维持细胞外基质的代谢平衡，并调控肥大心肌细胞连接蛋白43数量表达、磷酸化水平及其分布定位，改善细胞间的缝隙连接重构，实现对心力衰竭心肌结构重构和电重构的统一调节，达到治疗心力衰竭及相关心律失常的目的^[31]。车驰^[32]通过动物实验表明，真武汤通过调控电压门控钾离子通道，逆转心肌细胞肥大，改善心功能；通过调节细胞内外钾离子浓度使K^＋外流增加，这可能是其调节电重构、治疗心力衰竭及相关心律失常的机制之一。

2.5 抗心肌细胞凋亡，调节细胞自噬平衡

心肌细胞凋亡是CHF中心肌细胞数量减少的主要原因。细胞自噬在心肌细胞损伤过程中的作用依赖于其动态平衡和精细调控，而细胞自噬失衡则会进一步加剧心肌损伤。B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白（B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）/Bcl-2相关X蛋白比值降低是凋亡启动的重要标志，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cysteine aspartate protease-3，Caspase-3）是细胞凋亡通路的核心执行者，沉默信息调节因子-1（silent information regulation factor 1，Sirt-1）/腺苷酸活化蛋白激酶信号通路则是调控细胞自噬的关键通路。王宇宏^[33]研究采用血清药理学方法，从不同角度观察经方真武汤含药血清对异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌细胞氧化损伤及其对凋亡相关蛋白表达的影响，探讨真武汤对心肌细胞氧化损伤及凋亡的保护作用机制。研究结果显示，真武汤含药血清能够改善氧化损伤大鼠心肌细胞线粒体的膜电位，降低心肌细胞MDA含量，抑制心肌细胞的凋亡；降低心肌细胞Bax、Caspase-3蛋白的表达，提高Bcl-2、Sirt-1蛋白的表达。王兴^[34]研究观察真武汤对冠脉结扎心衰大鼠模型的治疗作用及对心衰大鼠心肌病理形态学及心肌细胞凋亡的影响，探讨其对凋亡相关蛋白的影响。结果显示，真武汤可能通过减轻心衰大鼠心肌细胞凋亡及心肌病理改变，增强心衰大鼠心肌收缩力，进而延缓大鼠心衰进程。黄剑^[35]动物实验研究表明，真武汤可以升高心力衰竭大鼠自噬相关指标含量，说明真武汤在心力衰竭初期可以通过调节细胞自噬保护损伤的心肌细胞。

2.6 改善心肌能量代谢，保护血管内皮功能

心肌能量代谢障碍是CHF的重要病理特征，能量代谢障碍导致心脏能量供应不足、心肌细胞损伤，线粒体结构和功能变化，加重心脏能量耗竭^[36-37]。血管内皮受到损伤时，诱导血小板黏附聚集，易形成血栓和导致血流减少，造成心肌供血不足，加重心肌缺血缺氧，最终引发心功能不全。有研究^[38]结果显示，真武汤能够增强心脏能量供应、减少心肌细胞损伤，并且对线粒体结构有较好的改善作用。王梦妮等^[39]探讨真武汤对CHF大鼠线粒体结构的影响。结果显示，真武汤能够减轻CHF大鼠的心肌细胞损伤，改善线粒体结构，从而增强心脏三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）能量供应。陶延丽等^[40]观察加味真武汤对心肾阳虚型CHF患者心肌能量代谢及血管内皮功能的影响，以患者治疗前后心肌能量代谢指标血清游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）水平及血管内皮功能指标血清内皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平评价临床疗效。结果显示，加味真武汤治疗后试验组FFA、ET-1水平均低于对照组，表明真武汤可以有效改善心肾阳虚型CHF患者心肌能量代谢，提升血管内皮功能，同时有效缓解心悸、胸闷胸痛和四肢肿胀等临床症状，提升临床疗效。

3 真武汤治疗CHF的临床应用研究

近年来，临床研究及Meta分析结果证实，真武汤联合西医方案治疗CHF，在改善临床症状、提高心功能指标、降低心衰标志物水平等方面均优于单纯西医治疗，且安全性良好。

3.1 改善临床症状/体征

CHF患者胸闷气喘、肢体水肿、畏寒乏力、少尿等症状与CHF的中医症候心肾阳虚症、水饮内停症密切相关。多项临床研究^[41-42]显示，在西医常规治疗基础上加用真武汤或其加减方，可显著提高临床疗效、降低CHF患者的中医证候积分，缓解呼吸困难、体液潴留、体力活动受限等症状；加味真武汤辅治阳虚水泛型CHF，在临床总有效率、中医证候积分方面有效，有效缓解患者心悸、胸闷胸痛、气短乏力、四肢浮肿、畏寒怕冷等症状，并能优化心肌能量消耗水平及神经激素水平，治疗效果较好。目前，真武汤方剂联合西药治疗心力衰竭缺少能提供有循证医学临床证据的大样本、多中心、前瞻性随机对照试验^[43]，但存在众多的单中心、小样本研究，有学者通过Meta分析对这些研究进行数据合并以期为临床治疗提供有效的循证医学证据支持。Meta分析^[44-46]结果表明，真武汤类方剂联合西医常规治疗能提高CHF临床疗效、增加左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、增加6分钟步行距离（6-minute walking distance，6MWD）、降低NT-proBNP水平，降低中医症候积分、降低再住院率，疗效优于单纯西医常规治疗。

3.2 逆转心肌重构、改善心功能

LVEF、左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）是评估CHF患者心功能的核心指标，而血清B型利钠肽（B-type，natriuretic peptide，BNP）、NT-proBNP则是反映心衰严重程度的血流动力学指标。临床研究证实，应用真武汤或其加减方可显著改善CHF患者LVEF水平，降低LVEDD、LVESD，改善心室重构；同时，该方剂可显著降低血清NT-proBNP水平，且其降低NT-proBNP的效果优于卡托普利等传统西医药物。韩莉莉^[47]、王洪兴等^[48]研究真武汤联合常规西药治疗CHF的临床效果，比较2组治疗前后LVEF、LVEDD、LVESD及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、ET-1、NT-proBNP、NF-κB、Ang-Ⅱ、TNF-α、IL-6的变化，研究结果显示，真武汤联合常规西药治疗CHF可缓解患者临床症状，改善心功能指标、血流动力学指标和血管内皮功能，减轻机体炎症反应，使CHF患者的病情得到有效控制。

3.3 特殊类型CHF治疗中的临床应用

真武汤在特殊类型CHF治疗中展现出独特优势。对于老年CHF患者，由于其常合并多种基础疾病，药物耐受性较差，真武汤联合西医治疗可显著减少西医药物剂量，降低不良反应发生率。一项真武汤治疗气虚血瘀型老年CHF和心肾阳虚型老年CHF的临床研究，通过比较临床疗效、中医证候积分、平均血压、心功能等级、6MWD、呼吸困难程度评分、心功能指标LVEF、LVESD和LVEDD变化情况，结果显示可以有效改善患者临床症状和心功能，并且心肾阳虚证患者临床疗效优于气虚血瘀证^[49]。一项针对老年女性CHF的研究^[50]显示，真武汤加减联合西医治疗显著提高老年女性CHF患者临床总有效率，降低中医症候积分，血清雌二醇E2、NT-proBNP水平均较治疗前显著下降，心功能指标较好改善，提高了患者的生活质量。为老年CHF患者中西医结合治疗提供了新的思路。

真武汤与其他中医药疗法的联合应用也取得了良好效果。真武汤合苓桂术甘汤通过多通路、多靶点综合治疗阳虚水泛型CHF，两方剂联合应用相较于其独立应用，心功能改善效果更佳，患者生存质量提高更显著，同时临床研究^[51]表明，真武汤合苓桂术甘汤在治疗阳虚水泛型CHF方面显示出了积极的临床疗效。二药合用的机制涉及延缓心室重构、抑制炎症因子、抑制心肌细胞凋亡、调节神经激素机制等方面。CHF患者应用真武汤合桃红四物汤加减治疗效果显著，可增强活血化瘀之功，有助于患者临床症状改善，促进心功能恢复，安全可靠^[52]。真武汤联合针灸（选取心俞、肾俞、内关、太溪、足三里等穴位）治疗阳虚水泛证CHF患者，通过经络调节进一步改善心功能，提高临床疗效，显著降低NT-pro BNP水平，提升运动耐力和生活质量，具有良好的安全性^[53]。

3.4 安全性评价

在安全性指标评价中，有研究发现真武汤用于CHF治疗时，其不良事件的整体发生类型与常规西药治疗方案基本一致，未出现与真武汤直接相关的特异性不良反应。张雪然^[54]、张成双^[55]研究真武强心汤、真武汤加减联合常规西药治疗老年CHF患者的不良反应发生率，结果显示，2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，提示联用真武强心汤、真武汤加减未增加老年CHF患者药物不良反应发生风险。另有研究^[56-57]结果表明，真武汤治疗老年CHF在安全性方面具有更低的不良反应发生风险，耐受性更佳，更适合于老年心力衰竭患者。体现了中医药疗法安全性较高，毒副作用较小的优势，为真武汤在CHF临床治疗中的安全推广提供了可靠的实践依据。

4 现存问题与展望

尽管真武汤治疗CHF的研究取得了显著进展，但仍存在需要解决的问题：1）目前的机制研究多集中于动物模型，人体细胞与分子水平的研究相对匮乏；2）临床研究质量有待提高，多数临床研究为小样本、单中心研究，且真武汤的剂量、疗程、加减配伍方案尚未形成统一的诊疗规范。未来研究应聚焦以下方向：1）利用网络药理学、分子对接等现代技术，深入探究真武汤治疗CHF的核心有效成分、靶点通路及分子机制；2）开展大样本、多中心、随机双盲对照试验，为真武汤临床规范化应用提供高级别循证医学证据支持。

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基金资助

国家中医药管理局第五批全国中医临床优秀人才研修项目(国中医药人教函〔2022〕1号)

中国中医科学院西苑医院名老中医经验传承研究专项(XYZX0101-14)