针刺干预早期糖尿病肾病临床观察

Clinical observation on acupuncture intervention for early diabetic nephropathy

摘要

目的 探讨基于“肾络癥瘕”理论针刺干预早期糖尿病肾病（DN）的临床疗效及对血管内皮生长因子（VEGF）/转化生长因子β₁（TGF-β₁）/SMAD家族成员3（Smad3）通路的影响。 方法 选取120例早期DN患者，分为观察组与对照组，各60例。对照组予常规治疗12周，观察组在对照组基础上加用针刺干预。比较2组治疗前后中医证候积分、肾功能指标及VEGF、TGF-β₁、Smad3表达水平，评价临床疗效与安全性。 结果 治疗后，观察组临床总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。2组中医证候积分、肾功能指标、2组血清VEGF、TGF-β₁、Smad3水平均较治疗前降低，且观察组下降更显著（P＜0.05）。治疗期间2组均未出现严重不良反应，安全性良好。 结论 基于“肾络癥瘕”理论针刺干预可显著改善早期DN患者中医证候，提高临床总有效率，保护肾功能，其作用机制可能与抑制VEGF/TGF-β₁/Smad3通路过度激活、减轻肾脏纤维化进程有关。

Abstract

Objective To explore the clinical efficacy of acupuncture intervention based on the theory of "kidney meridian syndrome and mass" in the treatment of early diabetic nephropathy (DN) and its influence on the vascular endothelial growth factor (VEGF)/transforming growth factor-β₁ (TGF-β₁)/SMAD family member 3(Smad3) pathway. Methods A total of 120 patients with early DN were selected and divided into the observation group and the control group, with 60 cases in each group. The control group was treated with conventional Western medicine for 12 weeks, while the observation group received acupuncture intervention on the basis of the treatment of the control group. The TCM syndrome scores, renal function indicators, and expression levels of VEGF, TGF-β₁, and Smad3 were compared before and after treatment in both groups to evaluate the clinical efficacy and safety. Results After treatment, the total clinical effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group (P<0.05). The TCM syndrome scores, renal function indicators, and the levels of serum VEGF, TGF-β₁, and Smad3 in both groups decreased compared with those before treatment, and the decrease was more significant in the observation group (P<0.05). No serious adverse reactions occurred in either group during the treatment period, and the safety was good. Conclusion Acupuncture intervention based on the theory of "kidney meridian syndrome and mass" can significantly improve the TCM syndrome of patients with early DN, increase the total clinical effective rate, and protect renal function. The mechanism of action may be related to the inhibition of excessive activation of the VEGF/TGF-β₁/Smad3 pathway and the alleviation of renal fibrosis.

关键词

肾络癥瘕 / 针刺干预 / 糖尿病肾病 / 肾功能 / VEGF/TGF-β₁/Smad3通路

Key words

kidney meridian syndrome and mass / acupuncture intervention / diabetic nephropathy / renal function / vascular endothelial growth factor /transforming growth factor-β₁/SMAD family member 3 pathway

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是2型糖尿病最常见微血管并发症，以肾小球硬化、尿微量白蛋白（urinary microalbumin，U-mALB）升高为特征，进展隐匿，未及时干预可发展为终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD），加重医疗负担^[1-2]。随着糖尿病患病率攀升，30%～40%的2型糖尿病患者会进展为DN，早期规范干预可保护甚至逆转肾功能，探寻安全有效的治疗方案意义重大。常规治疗早期DN以控制血糖、血压、血脂及减少U-mALB为核心，虽能延缓病情，但长期用药有不良反应，且难以改善中医证候及肾脏病理损伤^[3-4]。部分患者即使血糖、血压达标，U-mALB仍持续存在或反复波动，提示单纯控制危险因素难以逆转肾脏微环境损伤。中医防治DN有独特优势，“肾络癥瘕”理论认为该病核心病机为肾阴亏虚、瘀血阻滞、癥瘕内结，三者互为因果，肾虚则运血无力致瘀，瘀久则凝聚成癥，癥瘕阻络又进一步耗伤肾阴，形成恶性循环，针刺可活血化瘀、通络消癥，但其作用机制未明^[5]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/转化生长因子β₁（transforming growth factor-β₁，TGF-β₁）/SMAD家族成员3（SMAD family member 3，Smad3）通路是调控肾脏纤维化、参与DN进展的关键，该通路过度激活可促使细胞外基质沉积、加速肾小球硬化，针刺可调节该通路因子表达，但基于“肾络癥瘕”理论研究较少^[6]。本研究以早期DN患者为对象，观察针刺干预的临床疗效及机制，为中医干预DN提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入本院2023年1月－2024年12月收治的DN患者，共120例，根据临床治疗方式不同分为观察组（常规治疗+针刺干预），对照组（单纯常规治疗），各60例。观察组男31例，女29例，年龄49～65岁，平均年龄（56.78±7.42）岁；病程2～4年，平均病程（3.10±0.47）年；空腹血糖6.48～9.65 mmol·L^-1，平均空腹血糖（8.23±1.35）mmol·L^-1；U-mALB 72.89～98.13 mg·L^-1，平均U-mALB（85.42±12.38）mg·L^-1；对照组男33例，女27例，年龄50～65岁，平均年龄（57.31±7.15）岁；病程2～4年，平均病程（3.09±0.41）年；空腹血糖6.62～9.62 mmol·L^-1，平均空腹血糖（8.32±1.27）mmol·L^-1；U-mALB 73.07～98.89 mg·L^-1，平均U-mALB（86.08±12.21）mg·L^-1。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已获得华北理工大学医学伦理委员会的审核批准（2022149），所有患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》^[7]中DN诊断标准：1）明确诊断2型糖尿病，病程≥1年；2）尿微量白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）30～300 mg·（24 h）^-1，或随机尿微量白蛋白/肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio，ACR）30～300 mg·g^-1；3）血肌酐（serum creatinine，SCr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平基本正常，未达到肾功能衰竭诊断标准；4）排除其他肾脏疾病、泌尿系统感染、高血压肾病等其他可能导致U-mALB升高的疾病。

1.2.2 中医诊断标准

参照《糖尿病肾病中医防治指南》^[8]，结合“肾络癥瘕”理论，辨证为肾络瘀阻、癥瘕内结证。诸症之中，腰膝酸软、头晕耳鸣为肾虚之象，肢体麻木、面色晦暗、舌紫暗有瘀斑乃血瘀之证，尿色浑浊、夜尿增多属癥瘕阻络、精微不固之候。主症：腰膝酸软、肢体麻木、面色晦暗、尿色浑浊；次症：头晕耳鸣、神疲乏力、夜尿增多、舌紫暗有瘀斑或瘀点、脉涩或弦涩。具备主症2项及以上，结合次症2项及以上，即可明确辨证。

1.3 纳入、排除及脱落标准

1.3.1 纳入标准

1）符合上述西医早期DN诊断标准及中医肾络瘀阻、癥瘕内结证辨证标准；2）年龄40～70岁，性别不限；3）空腹血糖控制在6.0～10.0 mmol·L^-1，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）＜9.0%；4）患者临床资料完整，可配合完成针刺干预及随访；5）自愿参与本研究，签署知情同意书。

1.3.2 排除标准

1）不符合早期DN诊断标准，已进展至临床糖尿病肾病或肾功能衰竭阶段；2）合并严重心、肝、脑等重要脏器疾病，或恶性肿瘤、自身免疫性疾病、血液系统疾病者；3）存在针刺禁忌证（如皮肤感染、凝血功能障碍、精神疾病无法配合等）；4）近期使用过影响肾功能、VEGF/TGF-β₁/Smad3通路的药物（如激素、免疫抑制剂等）；5）临床资料不完整，无法完成随访或数据统计者；6）妊娠、哺乳期女性。

1.3.3 脱落标准

1）研究过程中自行退出、拒绝继续针刺干预者；2）出现严重不良反应或并发症，无法继续参与研究；3）未按规定完成治疗及随访，临床资料缺失严重，无法进行数据统计者；4）中途更换治疗方案，影响研究结果判定者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组

给予单纯常规治疗，1）饮食指导：严格控制每日总热量摄入，低糖、低脂、优质低蛋白饮食，控制碳水化合物摄入量，增加膳食纤维摄入；2）运动指导：根据患者体质制定个性化运动方案，以中等强度有氧运动为主（如快走、慢跑、太极拳等），每周运动3～5次，每次30～45 min；3）药物治疗：规律服用降糖药物[如二甲双胍（江苏德源药业股份有限公司，国药准字H20080252，规格0.5 g×30片/盒）、格列美脲（四川海汇药业有限公司，国药准字H20073592，规格2 mg×60片/盒）等]或注射胰岛素，将空腹血糖控制在6.0～8.0 mmol·L^-1，餐后2 h血糖控制在8.0～11.1 mmol·L^-1；同时给予降压、调脂治疗（如血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类药物等），控制血压＜130/80 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），血脂水平在正常范围。连续治疗12周。

1.4.2 观察组

在对照组常规治疗基础上，增加基于“肾络癥瘕”理论的针刺干预。针刺原则：活血化瘀、通络消癥、益肾固精。取穴：主穴为肾俞、太溪、三阴交、血海、膈俞；配穴：腰膝酸软加委中，肢体麻木加阳陵泉，头晕耳鸣加风池。操作方法：患者取俯卧位或仰卧位，穴位常规消毒后，采用0.30×40 mm毫针，肾俞、膈俞直刺1.0～1.5寸，太溪、三阴交直刺0.8～1.0寸，血海直刺1.0～1.2寸，阳陵泉、风池直刺0.5～0.8寸，行平补平泻法，得气后留针30 min，每日1次，每周治疗5次，连续治疗12周。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候积分

参照《糖尿病前期中医药循证临床实践指南》^[9]，对腰膝酸软、肢体麻木、面色晦暗、尿色浑浊等中医证候进行分级评分，无症状计0分，轻度计1分，中度计2分，重度计3分，总积分越高，提示中医证候越严重。分别于治疗前、治疗结束后各评估1次。

1.5.2 肾功能指标

检测2组患者治疗前、治疗结束后U-mALB、SCr、BUN水平。采集患者清晨空腹静脉血5 mL，按照标准离心操作流程离心分离血清（转速3 000 r·min^-1，离心时间10 min）；留取清洁中段尿5 mL，按照标准离心操作流程离心（转速2 000 r·min^-1，离心时间5 min），取上清待测。U-mALB采用免疫比浊法检测，SCr、BUN采用全自动生化分析法检测。

1.5.3 VEGF/TGF-β₁/Smad3通路因子

检测2组患者治疗前、治疗结束后血清VEGF、TGF-β₁、Smad3表达水平。采集患者空腹静脉血5 mL，按照标准离心操作流程离心（转速3 000 r·min^-1，离心时间10 min）分离血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。

1.5.4 临床疗效

参照《糖尿病前期中医药循证临床实践指南》^[9]制定疗效判定标准：显效（中医证候积分减少≥70%，U-mALB恢复正常或降低≥50%）；有效（中医证候积分减少30%～69%，U-mALB降低30%～49%）；无效（中医证候积分减少＜30%，U-mALB降低＜30%或升高）。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。于治疗结束后评估临床疗效。

1.6 不良反应

观察2组患者治疗期间不良反应发生情况（如针刺部位不适、过敏、感染等），同时检测治疗前后肝肾功能、血常规等安全性指标，评估治疗方案的安全性。若出现指标异常，由研究者判定是否与治疗方案相关，必要时增加复查频次并记录其转归。记录不良反应发生的时间、表现、处理方式及转归。

1.7 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（\overline{x}±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，比较采用χ²检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后中医证候积分比较

见表1。

2.2 2组治疗前后肾功能指标比较

见表2。

2.3 2组治疗前后VEGF/TGF-β₁/Smad3通路因子表达水平比较

见表3。

2.4 2组临床疗效比较

见表4。

2.5 安全性评价

整个治疗过程中，2组患者均未出现严重不良反应（如过敏、感染、肝肾功能恶化等）。观察组有3例患者出现轻微针刺部位酸胀、麻木，持续时间＜24 h，未给予特殊处理，自行缓解；对照组无明显不良反应。2组患者治疗前后肝肾功能、血常规等安全性指标对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

DN早期以微量白蛋白尿、肾络瘀阻为核心病理改变，中医证候积分可直观反映临床症状轻重，肾功能指标是评价肾脏损伤程度的关键依据，VEGF/TGF‑β₁/Smad3通路是介导肾脏纤维化、推动DN进展的核心信号通路^[10-11]。为明确基于“肾络癥瘕”理论针刺干预早期DN的疗效及分子机制，本研究选取上述指标进行观察与分析，现讨论如下。

既往研究^[12]发现，单纯常规治疗虽可通过降糖、降压、调脂减少尿蛋白排泄，延缓DN进展，但对中医证候的改善有限，且难以从根本上逆转肾虚血瘀、癥瘕内结的核心病机。本研究结果显示，治疗后，2组中医证候积分、肾功能指标及血清VEGF、TGF‑β₁、Smad3水平均较治疗前改善，观察组改善更显著（P＜0.05）；观察组临床总有效率显著高于对照组（P＜0.05），提示针刺干预可进一步提升疗效。从“肾络癥瘕”理论分析，DN病位在肾，核心病机为肾虚日久、瘀血阻滞、癥瘕结于肾络，进而导致封藏失职、精微外泄。常规治疗仅能控制危险因素，无法实现通络消癥；而本研究所用针刺干预以活血化瘀、通络消癥、益肾固精为原则，选取肾俞、太溪、三阴交以补肾固本，取血海、膈俞以活血祛瘀，配伍随证加减，契合“肾虚、血瘀、癥瘕”三位一体病机，从而更显著地改善中医证候，提高整体治疗效果^[13-14]。从穴位作用机制分析，肾俞为肾之背俞穴，是肾气输注于背部的关键腧穴，可直接益肾填精、调理肾络，针对DN“肾虚之本”起效；太溪为足少阴肾经原穴，功善滋阴补肾、纳气固本，与肾俞配伍可增强益肾作用，改善腰膝酸软、头晕耳鸣等核心症状；三阴交为肝、脾、肾三经交会穴，能健脾益气、滋肝补肾、活血通络，兼顾调理后天以养先天，改善机体整体代谢状态；血海、膈俞均为活血要穴，血海可理血调经、化瘀通络，膈俞为血会，能通行全身血脉、祛瘀消癥，二者合用针对“肾络瘀阻、癥瘕内结”，能有效改善肢体麻木、面色晦暗、舌紫暗等血瘀征象^[15-16]。腰膝酸软甚者加委中以强腰健肾，肢体麻木甚者加阳陵泉以舒筋通络，头晕耳鸣者加风池以清利头目，三穴随证选用，分别针对肾虚及络瘀所致的不同标症，与主穴相合则固本与治标并行，全方标本兼顾、补泻同施，与“肾络癥瘕”病机高度契合，故能显著提升临床疗效^[17]。

在肾功能保护方面，既往研究^[18]指出，U-mALB升高是DN早期肾功能受损的标志性表现，持续进展可引发SCr、BUN升高，最终导致肾功能衰竭。本研究显示，治疗后2组肾功能指标均明显改善，且观察组优于对照组。其原因在于，常规治疗可减轻肾小球高滤过、高灌注状态，降低蛋白渗漏；而针刺干预通过刺激肾俞、太溪等穴位，可改善肾脏局部微循环，缓解肾组织缺血缺氧，减轻肾小球内皮损伤，降低血管通透性；同时血海、膈俞的活血作用可改善血液流变学，降低肾脏微血管瘀滞状态，减少尿蛋白渗漏，二者协同作用从整体调控与局部修复两方面保护肾功能，这与“肾络通则肾体安，癥瘕消则精微固”的中医理论高度一致^[19-21]。在分子机制层面，VEGF/TGF‑β₁/Smad3通路异常激活是DN肾脏纤维化的关键环节^[22]。VEGF高表达可增加血管通透性，加重蛋白尿；TGF‑β₁通过下游Smad3蛋白介导，促进细胞外基质沉积，加速肾小球硬化与肾间质纤维化。本研究发现，治疗后2组VEGF、TGF‑β₁、Smad3水平均降低，且观察组下降较为明显（P＜0.05），提示针刺干预可有效抑制该通路过度激活^[23-24]。结合“肾络癥瘕”理论分析，针刺干预通过肾俞、太溪益肾固本，血海、膈俞化瘀消癥，可疏通肾络、改善肾脏微环境，降低局部炎症与氧化应激水平，进而减少TGF‑β₁释放、下调Smad3活化及VEGF表达，阻断肾脏纤维化的信号传导^[25]。针刺还可上调肾脏抗氧化酶活性，抑制单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、TNF-α等炎性因子释放，减轻肾小球内皮损伤；同时直接抑制Smad3磷酸化及核转位，减少细胞外基质沉积，从抗氧化、抗炎、抗纤维化多维度协同起效。部分研究结论存在差异，主要与针刺取穴方案、干预时长、样本量及辨证分型不同有关，如偏重“祛风”与偏重“化瘀”的取穴思路差异，以及疗程长短对通路累积效应的影响，均可导致结果异同^[26-27]。

综上所述，基于“肾络癥瘕”理论的针刺干预，可有效改善早期DN患者中医证候，提高临床疗效，保护肾功能，其机制可能与抑制VEGF/TGF‑β₁/Smad3通路过度激活、减轻肾脏纤维化进程密切相关。本研究仍存在一定局限性，单中心临床观察，病例来源较局限；未进行长期随访，无法评估针刺干预对DN远期预后的影响；未从细胞分子层面深入揭示通路调控的具体靶点。未来可开展多中心、前瞻性、大样本研究，延长随访周期，并结合基础实验进一步阐明基于“肾络癥瘕”理论针刺干预DN的深层机制。

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基金资助

河北省中医药管理局科研计划项目(2023359)