中药干预进展期胃癌的研究现状

Research progress on traditional Chinese medicine intervention in advanced gastric cancer

摘要

进展期胃癌（AGC）患者初诊时多已处于局部晚期或伴远处转移阶段，复发转移、继发耐药以及系统治疗相关毒副反应仍是限制疗效和改善预后的主要问题。AGC的发生发展涉及肿瘤增殖失控与凋亡逃逸、上皮-间质转化（EMT）介导的侵袭转移、获得性耐药、代谢重编程以及免疫抑制性肿瘤微环境等相互关联的过程。现有基础研究显示，中药单体可通过调控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）等信号通路，抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、抑制EMT、提高耐药细胞对化疗的敏感性并调节代谢重编程。中药复方则主要依据中医病机与辨证治法进行组方，多与化疗等标准治疗联合应用，并可通过调控免疫检查点、免疫抑制细胞及EMT相关网络改善治疗耐受性、生活质量和侵袭转移相关表型。本文围绕AGC进展的关键现代机制，综述中药单体及复方的相关研究进展，以期为后续机制研究和临床应用提供参考。

Abstract

Patients with advanced gastric cancer (AGC) are frequently diagnosed at locally advanced stage or with distant metastatases. Recurrence and metastasis, acquired drug resistance, and systemic treatment-related toxicities remain major challenges limiting efficacy and prognosis improvement. The developmen and progression of AGC involve interconnected processes, including uncontrolled tumor proliferation and evasion of apoptosis, epithelial-mesenchymal transition (EMT)-mediated invasion and metastasis, acquired drug resistance, metabolic reprogramming, and an immunosuppressive tumor microenvironment. Current basic research indicates that single-component Chinese herbs can regulate singnaling pathways such as phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B (PI3K/Akt) and Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT), thereby inhibiting tumor cell proliferation, inducing apoptosis, suppressing EMT, enhancing chemosensitivity in drug-resistant cells, and modulating metabolic reprogramming. Chinese medicine compound prescriptions are primarily prescribed according to TCM pathogenesis and treatment based on syndrome differentiation. They are commonly combined with standard therapies such as chemotheapy and can improve treatment tolerance, quality of life, and phenotypes related to invasion and metastasis by regulating immune checkpoints, immunosuppressive cells, and EMT-related networks. Focusing on the key modern mechanisms of AGC progression, this aricle reviews the research advances in Chinese medicine monomers and compound prescriptions, aiming to provide references for subsequent mechanistic studies and clinical applications.

胃癌早期临床症状往往不典型，临床确诊时相当一部分患者已处于进展期，这是导致胃癌相关死亡负担长期较高的重要原因之一^[1]。尽管现代医学已形成以手术、放疗、化疗及靶向、免疫治疗为核心的综合治疗体系，且近年在程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂联合化疗的长期随访中观察到持续生存获益，但对进展期患者而言，整体疗效与预后仍存在明显局限，且疗效获益与程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）等生物标志物分层密切相关^[2]。复发转移仍是进展期胃癌（advanced gastric cancer，AGC）治疗失败的关键因素之一。既往研究提示Ⅱ、Ⅲ期胃癌术后患者约有60%在2～3年内出现复发转移，AGC患者5年生存率仅约30%～40%^[3]。此外，长期系统治疗过程中获得性耐药（尤其多药耐药）会削弱化疗与后续治疗的持续获益，是影响生存期的关键问题之一^[4]。

对多数AGC患者而言，以化疗为基础，联合放疗、靶向或免疫治疗的系统治疗是主要策略，但毒副反应常成为限制因素^[5]。化疗过程中常见不良反应包括胃肠道不适、造血功能受损及周围神经系统损伤等，显著影响依从性与生活质量^[6]。以常用药物为例，奥沙利铂与氟尿嘧啶类方案可引起胃肠道反应、白细胞减少及周围神经损害，严重时需降低剂量或中断治疗^[7-8]。

因此，寻找更安全、可长期应用的综合干预策略尤为重要。近年来，免疫检查点抑制剂联合化疗以及靶向新靶点等策略不断扩展AGC的治疗选择；而中医药因其多靶点、多通路特点，与化疗、放疗、靶向及免疫治疗联合应用的报道逐渐增多，尤其在减轻治疗相关不良反应、改善症状与生活质量方面具有临床应用基础^[9-10]。本文旨在整合及梳理中药干预AGC的研究现状，分别归纳中药单体在抑制肿瘤进展、抑制侵袭转移、逆转耐药及调控代谢重编程等方面的机制证据，以及基于“健脾益气、扶正培本、活血化瘀、解毒散结”中医治则的中药复方在联合标准治疗、增效减毒、改善治疗耐受性、调控免疫微环境和抑制转移等方面的研究进展，并讨论现有不足与未来研究方向，以期为中西医结合治疗策略优化及后续高质量临床研究提供参考。

1 进展期胃癌进展的关键现代机制

1.1 肿瘤增殖失控与凋亡逃逸

AGC持续生长首先依赖促增殖信号持续活化和细胞死亡程序受抑。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）、Janus激酶2/信号转导与转录激活因子3（Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）等通路可促进细胞周期推进、蛋白合成和抗凋亡分子表达，使胃癌细胞获得持续增殖优势^[11]；线粒体凋亡信号受抑及肿瘤抑制通路失活则有利于异常细胞存活^[12]。单细胞研究进一步显示，转移性胃腺癌中存在不同恶性细胞谱系和转录状态，部分高增殖或癌干样亚群可在治疗压力下被选择并持续扩增，成为残存病灶、复发及后续耐药的重要细胞基础^[13-14]。因此，抑制增殖信号并恢复凋亡程序是阻断AGC持续进展的基础环节。

1.2 EMT介导的侵袭转移与复发

上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）使胃癌细胞降低上皮黏附特征，并获得迁移、侵袭、干性及治疗耐受等表型，是连接局部进展、远处播散和复发的重要过程^[15]。治疗后残存肿瘤细胞、肿瘤内异质性与微环境选择压力可共同促进具有EMT或混合表型的亚克隆扩增^[13]。在播散过程中，失巢凋亡抵抗使脱离原发灶的细胞能够在循环中存活。丝氨酸蛋白酶抑制剂E1（serpin family E member 1，SERPINE1）相关研究表明，失巢凋亡抵抗可与EMT、细胞外基质重塑及免疫抑制性微环境协同，促进胃癌远处转移^[16]。此外，肿瘤相关成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞及细胞外基质通过细胞通讯、血管生成和基质重构形成转移支持性生态位，增加残存细胞再激活和转移定植的可能性^[14]。

1.3 获得性耐药与代谢重编程

AGC获得性耐药由多种机制共同驱动，包括药物外排增强、脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）损伤修复加强、凋亡阈值升高、旁路信号激活、表型可塑性及癌干样细胞富集等^[17-18]。铁死亡防御是其中的重要环节：信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）持续活化可维持溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）和谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）等抗氧化体系，降低脂质过氧化并削弱化疗诱导的细胞死亡；抑制该轴可恢复胃癌细胞对治疗的敏感性^[19]。在抗血管生成药物耐药模型中，烷基甘油酮磷酸合酶（alkylglycerone phosphate synthase，AGPS）下调可减少多不饱和醚磷脂底物，使胃癌细胞逃避阿帕替尼诱导的铁死亡^[20]。与此同时，PI3K/Akt、缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1 alpha，HIF-1α）及c-Myc等通路驱动有氧糖酵解，通过提供能量和生物合成底物、维持氧化还原稳态并促进乳酸积累，提高肿瘤细胞在缺氧和药物压力下的存活能力^[21-23]。因此，细胞死亡逃逸与代谢重编程相互耦联，共同促进耐药。

1.4 免疫逃逸与免疫抑制性肿瘤微环境

免疫逃逸既可由肿瘤细胞自身改变引起，也受到肿瘤微环境中免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞、细胞外基质及可溶性因子的持续塑造^[24-25]。肿瘤细胞可通过上调PD-L1、削弱抗原呈递和释放免疫抑制因子，使分化簇8阳性T细胞（cluster of differentiation 8-positive T cells，CD8⁺ T cells）及自然杀伤细胞（natural killer cells，NK cells）功能受限^[26]；调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）、髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）和M2型肿瘤相关巨噬细胞富集，则进一步形成免疫抑制性细胞网络^[25]。研究显示，胃癌细胞分泌的legumain可促进巨噬细胞向M2型极化，从而降低抗PD-1治疗反应^[27]；主要易化因子超家族结构域蛋白2A（major facilitator superfamily domain-containing protein 2A，MFSD2A）上调可减少转化生长因子β₁（transforming growth factor-beta 1，TGF-β₁）释放、增强CD8⁺ T细胞活化并缓解耗竭，提高胃癌对PD-1阻断的敏感性^[28]。此外，糖酵解增强造成的葡萄糖竞争、乳酸积累和酸化环境可抑制效应T细胞，并增强免疫抑制细胞功能，使代谢重编程与免疫逃逸进一步耦联^[29]。

上述机制并非彼此孤立，增殖失控和凋亡逃逸促进肿瘤持续生长，EMT和失巢凋亡抵抗推动播散，铁死亡防御与代谢重编程帮助残存克隆在治疗压力下存活，免疫抑制性微环境则为其持续扩增和再定植提供条件^[12]。

2 中药干预进展期胃癌的研究现状

2.1 中药单体的干预机制研究

基于上述AGC进展机制，中药单体研究主要围绕增殖失控与凋亡逃逸、EMT介导的侵袭转移、获得性耐药及代谢重编程等关键环节展开。现有研究显示，中药单体可通过调控PI3K/Akt、JAK/STAT3等相关通路，抑制肿瘤增殖、诱导细胞凋亡、抑制EMT、提高耐药细胞对化疗的敏感性并限制糖酵解，为其干预AGC提供实验依据。

2.1.1 抑制肿瘤增殖与诱导凋亡

增殖信号持续活化与凋亡逃逸是AGC肿瘤负荷增加和残存克隆形成的基础^[30]，因此同时抑制促增殖通路并恢复细胞死亡程序是单体研究的重要方向。Xu等^[31]研究发现，小檗碱（Berberine）可通过调控JAK2/STAT3下调白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）抑制胃癌发展。体外实验显示其可抑制胃癌细胞增殖、迁移与侵袭并诱导凋亡及G0/G1阻滞，体内实验亦可抑制肿瘤生长，提示其可能通过炎症、增殖和侵袭等环节发挥作用。Song等^[32]发现，汉黄芩素（Wogonin）可抑制胃癌细胞增殖并诱导凋亡，同时降低侵袭迁移能力，其机制可能与JAK/STAT3通路抑制相关。在线粒体凋亡路径上，Sun等^[33]在人胃癌HGC-27细胞中观察到冬凌草甲素（Oridonin）可诱导凋亡，并伴随凋亡蛋白酶激活因子1（apoptotic protease activating factor-1，Apaf-1）、细胞色素c和caspase-3等关键分子改变，为中药单体调控线粒体凋亡提供了证据。

2.1.2 抑制侵袭转移与EMT

EMT可增强胃癌细胞迁移、侵袭、干性和失巢凋亡抵抗，是形成转移灶和治疗后复发的重要机制，因此抑制EMT及相关血管生成、免疫检查点信号是单体研究的重点^[34]。Liu等^[35]报道黄芪甲苷（astragaloside IV，AS-IV）可通过上调微小RNA-195-5p（microRNA-195-5p，miR-195-5p）抑制胃癌EMT与血管生成，并提示其作用与miR-195-5p调控PD-L1相关。Kou等^[36]提出薯蓣皂苷（Dioscin）可通过上调连接蛋白43（connexin 43，Cx43）并抑制血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）/PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）通路，从而抑制胃癌EMT，提示其可能通过血管生成和存活信号影响侵袭转移。Dou等^[37]研究发现淫羊藿次苷II（Icariside II）对胃癌细胞具有抑制增殖、促进凋亡的作用并抑制异种移植瘤生长，其作用与Wnt/β-catenin信号改变有关，为该通路参与肿瘤进展与侵袭提供了新的证据。总体而言，单体抗转移研究正从EMT标志物变化扩展到免疫检查点、血管生成和EMT共同参与的调控网络。

2.1.3 逆转耐药与化疗增敏

耐药，尤其对含铂与氟嘧啶方案的获得性耐药是影响AGC长期获益的重要因素^[38]。铁死亡防御可降低脂质过氧化并帮助耐药细胞存活，因此诱导铁死亡已成为化疗增敏的重要方向。Shao等^[39]研究发现黄芩苷（baicalin）可通过多通路激活铁死亡，抑制奥沙利铂耐药胃癌HGC27/L细胞活性并增强其对奥沙利铂的敏感性，明确提出其为激活肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，p53）介导铁死亡相关的增敏证据。Guan等^[40]提出丹参酮IIA（tanshinone IIA）可通过p53上调介导SLC7A11下调，从而诱导铁死亡并抑制胃癌细胞增殖；在BGC-823异种移植模型中观察到脂质过氧化与铁死亡增强，铁死亡抑制剂可削弱其体内抗肿瘤效应，构建了从体外到体内较完整的因果证据链。该研究中还显示，GPX4、铁死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1，FSP1）及SLC7A11等铁死亡相关抗氧化系统与肿瘤生长、转移及治疗抵抗密切相关，为中药单体增敏化疗及潜在协同免疫治疗提供了更广阔的机制背景^[19，41]。此外，Zhou等^[42]研究指出异葫芦素B（isocucurbitacin B）可靶向STAT3并下调STAT3/SLC7A11/GPX4轴诱导铁死亡，提示STAT3可能是炎症、免疫和耐药交叉调控中的重要节点。

2.1.4 调控代谢重编程

代谢重编程，尤其是氧糖酵解增强，不仅为肿瘤提供能量与合成底物，也可导致乳酸堆积与微环境酸化，进而促进免疫抑制、侵袭转移与耐药形成。围绕糖酵解、乳酸生成和免疫抑制开展的单体研究体现了抑制肿瘤生长与侵袭，以通过降低乳酸与酸化程度间接改善免疫效应并提高药物敏感性的治疗策略。在甘草来源成分中，Wu等^[43]的研究指出甘草查尔酮A（Licochalcone A，LicA）可下调胃癌细胞己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）表达，显著抑制葡萄糖消耗与乳酸产生，从而抑制增殖与克隆形成。该研究从机制上提示其与Akt信号调控HK2表达相关，构建了PI3K/Akt、HK2与糖酵解表型之间的证据关联。Zhao等^[44]报道蒲公英甾醇（Taraxasterol，TAX）可通过抑制甘油-3-磷酸脱氢酶2（glycerol-3-phosphate dehydrogenase 2，GPD2）介导的糖酵解抑制胃癌进展，并促进凋亡，提出GPD2可能为潜在代谢靶点。

2.2 中药复方

与中药单体相比，中药复方及中成药是目前中医临床干预AGC更常采用的形式。复方基于君臣佐使配伍规律，多与替吉奥联合奥沙利铂（S-1 plus oxaliplatin，SOX）、亚叶酸钙联合氟尿嘧啶和奥沙利铂（folinic acid，fluorouracil and oxaliplatin，FOLFOX）等化疗方案联合应用。中医学根据胃脘疼痛、噎膈、反胃、积聚及癥瘕等临床表现认识胃癌，进展期常呈本虚标实、虚实夹杂，表现为正气亏虚与痰、瘀、毒互结并存，并可出现流注转移^[6，45-46]。其中，正虚和脾胃受损为健脾益气、扶正培本提供组方依据；气滞血瘀、痰毒互结及流注转移则对应活血化瘀、解毒散结等治法^[47]。

2.2.1 健脾益气类复方

AGC病久及手术、化疗反复耗伤脾胃，患者常见纳少、乏力、消瘦、便溏、气短等脾气亏虚表现；脾失健运又易致痰湿内生、气血生化乏源，进一步影响治疗耐受和康复^[48]。因此，复方多以健脾益气为基础，在扶正改善宿主状态的同时配合理气化湿、解毒散结，以防补而碍胃或补而留邪^[49]。

已有研究显示，健脾益气类方药可通过PI3K/Akt、HIF-1α、c-Myc及非编码RNA等轴线影响糖酵解酶表达和乳酸生成，提示其可能在改善宿主营养与能量代谢状态的同时，直接限制肿瘤细胞的代谢适应^{[10，47，50]}。肿瘤微环境由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞、细胞外基质及可溶性因子共同构成；现有健脾益气复方研究主要集中于其中的免疫和炎症组分。Xu等^[51]报道加味补中益气汤（modified Bu-zhong-yi-qi decoction，mBYD）可与5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）协同抑制胃癌进展，并通过PD-1/PD-L1依赖的T细胞免疫反应发挥作用；在胃癌异种移植模型中，mBYD提高CD4⁺/CD8⁺ T细胞比值，降低PD-1表达的CD8⁺ T细胞比例及Tregs比例，同时通过PI3K/AKT通路抑制肿瘤细胞PD-L1表达，从而增强抗肿瘤免疫效应。mBYD由黄芪、党参、白术益气健脾，当归养血和营，炙甘草补中调和，升麻、柴胡升举清阳，陈皮理气醒脾，三棱、莪术破血行气、消积散结，体现补中寓消、扶正祛瘀的特点。此外，Yuan等^[52]在AGC患者中开展非随机对照研究，观察到扶正清毒解毒方（FZQDD）联合SOX可改善癌相关症状与生活质量，并提示其可能通过抑制IL-6、TGF-β等炎症因子分泌、抑制MDSCs趋化募集以及下调PI3K/Akt通路而产生抗肿瘤效应。FZQDD以黄芪益气扶正，白术、茯苓、山药、薏苡仁健脾渗湿，青羊参、陈皮、半夏、紫苏梗、藿香理气化湿、和胃止呕，菝葜、石见穿、白英、白花蛇舌草、龙葵等清热解毒、散结消癥，形成益气健脾、化湿和胃与清毒散结并用的配伍特点，兼顾化疗后正虚脾弱与痰湿毒结^[52]。

2.2.2 活血化瘀与解毒散结类复方

随病程迁延，气虚推动无力、气滞血行不畅，可使瘀血、痰浊与癌毒互结，表现为胃脘刺痛拒按、固定肿块、舌质暗或有瘀斑，并可随络脉流注形成转移。因此，治疗在扶正基础上强调活血化瘀、解毒散结，使瘀去络通、毒解结消；但进展期正气已虚，破血攻积之品需与益气养血药配伍，以避免攻伐太过^[53-54]。

侵袭转移是AGC治疗失败的重要原因，复方干预在抑制EMT、降低迁移侵袭和减少转移定植方面已有较明确的机制证据。吴存恩等^[55]表明，miR-27a-3p在胃癌组织中上调且Ⅳ期高于Ⅰ-Ⅲ期，过表达miR-27a-3p可增强胃癌细胞侵袭迁移，沉默则降低侵袭性；益气化瘀解毒方经miR-27a-3p/RCBTB1/β-catenin轴可抑制EMT抗转移。益气化瘀解毒方以生黄芪、党参、炒白术益气健脾；当归、白芍养血和营；陈皮理气和中；三棱、莪术破血行气、消积散结；石见穿、白花蛇舌草清热解毒。全方以益气为本、化瘀解毒为标，体现扶正祛邪、攻补兼施，主要针对术后或化疗后气虚、瘀毒残留及复发转移风险。卢娟娟等^[56]以人胃癌MKN45、MGC803细胞为模型，探讨胃肠安通过CMTM6/PD-L1轴抑制胃癌侵袭转移的作用机制。胃肠安以太子参、炒白术、茯苓、白扁豆健脾益气、渗湿和中；半夏、陈皮、青皮、绿萼梅理气化痰、和胃降逆；红藤、菝葜、藤梨根、野葡萄藤清热解毒、活血散结；生牡蛎、夏枯草、天龙软坚消癥。全方补中有消、消中寓补，兼顾脾虚、痰湿、气滞与瘀毒，适合虚实夹杂、痰瘀毒结的状态^[56]。现代研究显示，益气化瘀解毒方可通过miR-27a-3p/RCBTB1/β-catenin轴抑制EMT和肝转移，胃肠安可通过下调CMTM6/PD-L1轴抑制侵袭迁移，提示两方均可从化瘀解毒、消癥散结等环节抑制胃癌进展。

3 小结与展望

AGC进展由增殖失控与凋亡逃逸、EMT介导的侵袭转移、获得性耐药、代谢重编程和免疫抑制性微环境等多环节共同驱动。本文通过总结中药针对进展期胃癌在抑制增殖、诱导凋亡、抑制EMT、诱导铁死亡及限制糖酵解等方向的中药单体研究及中药复方基于中医治则与标准治疗联合应用，并通过调节免疫检查点、免疫抑制细胞和侵袭转移相关网络改善治疗耐受性，探讨了其现代机制及临床应用现状。但该领域研究仍存在明显不足。现阶段的基础研究虽已涉及PI3K/Akt、JAK/STAT3、HIF-1α、miRNA、PD-1/PD-L1、EMT、铁死亡及糖酵解等多条通路，但部分研究仍停留于现象描述，关键成分、关键靶点与关键表型之间的因果关系尚未完全厘清^[47]。同时，复方研究还面临物质基础复杂、作用环节较多、机制线索分散等问题。其次，临床研究总体证据质量仍有待提高^[57]。现有不少研究存在样本量偏小、随机化及盲法设计不足、结局指标不统一等问题，且多以客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、Karnofsky功能状态评分（Karnofsky performance status，KPS）、不良反应发生率等短期结局为主^[58]。较缺乏直接以总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）为主要终点，并充分结合分子分型、免疫治疗背景及中医证候分层的高质量前瞻性研究^[59]。此外，中药单体及复方与化疗、靶向及免疫治疗联用时的药代动力学相互作用、安全性边界、适宜剂量范围及优势获益人群尚未完全明确，这在一定程度上限制了研究成果向精准化、规范化临床应用转化^[9,52]。

未来研究仍需关注以下方面：可加强中医证候分型与现代生物标志物的结合，探索证候特征、分子分型和临床结局之间的对应关系；需进一步明确中药单体及复方作用于肿瘤细胞、免疫细胞和肿瘤微环境的关键环节，筛选主要活性成分和核心靶点；含铂耐药、转移高危、免疫治疗获益不足和治疗相关毒副反应等实际问题仍需开展设计更规范、随访更充分的随机对照试验和真实世界研究，并尽量统一疗效评价标准；中医药在化疗增敏、免疫协同、代谢调控和转移防治中的优势还需进一步明确，使其从经验性辅助治疗逐步走向循证化、精准化应用。随着机制研究和临床证据的不断积累，中医药在AGC综合治疗中的定位有望进一步清晰。

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