补肾活血方治疗晚期肾结核的临床研究

Clinical study on Bushen Huoxue Fang in the treatment of advanced renal tuberculosis

摘要

目的 探讨补肾活血方对晚期肾结核患者肾功能的改善作用及其安全性。 方法 选取2022年1月－2024年1月于陕西省结核病防治院接受治疗的晚期肾结核患者96例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各48例。所有患者均接受抗核药物治疗，观察组在此基础上加用补肾活血方。比较2组治疗前后峰值时间（PT）、尿排泄率（UR）、肾小球滤过率（GFR）、中医证候积分、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、血尿素氮（BUN）、血清胱抑素C（CysC）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、24小时尿蛋白定量（24 h UPro）、尿微量白蛋白（mALB），并监测治疗不良事件。 结果 治疗后，观察组PT短于对照组，UR及GFR高于对照组（P＜0.05），中医主次症积分、CRP、ESR、BUN、CysC、NAG、24 h UPro及mALB均低于对照组（P＜0.05）。2组治疗期间血常规、尿常规、肝功能及电解质均未见严重异常，不良事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 在常规抗结核治疗上联合补肾活血方，可改善晚期肾结核患者肾动态显像参数，提高肾小球滤过率，降低肾脏损伤相关指标，缓解临床症状，同时具有较高的安全性，值得在临床上推广应用。

Abstract

Objective To explore the improvement effect of Bushen Huoxue Fang on the renal function of patients with advanced renal tuberculosis and its safety. Methods A total of 96 patients with advanced renal tuberculosis who received treatment in Shaanxi Provincial Tuberculosis Prevention and Control Hospital from January 2022 to January 2024 were selected and divided into the control group and the observation group according to random number table method, with 48 cases in each group. All patients received anti-tuberculosis drug treatment, and the observation group was additionally treated with Bushen Huoxue Fang on this basis. The peak time (PT), urine excretion rate (UR), glomerular filtration rate (GFR), traditional Chinese medicine syndrome scores, the levels of C-reactive protein (CRP), blood urea nitrogen (BUN), serum cystatin C (CysC), N-acetyl-β-D-glucosaminidase (NAG) and urinary microalbumin (mALB), and erythrocyte sedimentation rate (ESR) and 24-hour urinary protein quantification (24hUPro) were compared between two groups before and after treatment, and the adverse events during treatment were monitored. Results After treatment, PT in the observation group was shorter than that in the control group, while UR and GFR in the observation group were higher than those in the control group (P<0.05). The TCM primary symptom scores and secondary symptom scores in the observation group were lower than those in the control group (P<0.05). The levels of CRP, BUN and CysC, and ESR in the observation group were lower than those in the control group (P<0.05). The levels of NAG, 24hUPro and mALB in the observation group were also lower than those in the control group (P<0.05). During treatment, no severe abnormalities were observed in blood routine, urine routine, liver function, or electrolytes in both group, and there was no statistically significant difference in the incidence of adverse events between two groups (P>0.05). Conclusion The combination of Bushen Huoxue Fang with conventional anti-tuberculosis treatment can improve the parameters of renal dynamic imaging in patients with advanced renal tuberculosis, increase GFR, reduce the indicators related to kidney injury, and relieve clinical symptoms. This therapy has high safety and is worthy of clinical promotion and application.

关键词

晚期肾结核 / 补肾活血方 / 肾动态显像 / 肾小球滤过率

Key words

advanced renal tuberculosis / Bushen Huoxue Fang / renal dynamic imaging / glomerular filtration rate

肾结核病理进程中肾实质破坏及纤维化改变往往导致不可逆性肾功能损伤，抗结核药物能有效控制结核菌播散，但临床数据显示，约35%的晚期患者予以抗结核药物治疗后仍存在持续性肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降及肾小管功能障碍^[1]。中医药在改善慢性肾病微循环障碍、调节免疫炎性反应方面的独特优势近年来逐渐受到重视，其中补肾活血类方剂在肾病领域已显现出改善肾脏血流灌注的潜力^[2]。现有研究^[3]多聚焦于抗结核药物对细菌清除率的提升，而针对中医药干预晚期肾结核患者肾功能动态演变的研究尚缺。基于此，本研究将99mTc-DTPA肾动态显像与血清胱抑素C等新型生物标志物相结合，系统评估中药复方对晚期肾结核患者肾血流动力学及肾小球滤过功能的调节效应，为建立菌毒并治、肾功同护的中西医结合治疗范式提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022年1月－2024年1月于陕西省结核病防治院接受治疗的晚期肾结核患者96例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各48例。观察组男26例，女22例，年龄39～68岁，平均年龄（52.33±10.25）岁，病程12～36个月，平均病程（24.58±4.07）个月；12例糖尿病和8例高血压患者；中医证型分布为肾阴亏虚证18例、肾阳不足证12例、肾虚血瘀证10例、湿热瘀阻证8例。对照组男28例，女20例，年龄40～69岁，平均年龄（54.10±9.87）岁，病程14～42个月，平均病程（24.73±4.11）个月；14例糖尿病患者、10例高血压患者；中医证型分布为肾阴亏虚证16例、肾阳不足证14例、肾虚血瘀证8例、湿热瘀阻证10例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已通过本医院伦理委员会审批[（2021）年临审函第（40）号]。

1.2 诊断标准

1）西医诊断标准：晚期肾结核诊断及分级标准参照《世界卫生组织结核病整合指南模块3：诊断——结核病检测的快速诊断》^[4]，晚期（Ⅳ期）肾结核：影像学显示肾实质广泛破坏及纤维瘢痕形成，肾盂肾盏明显挛缩、变形或部分闭塞，可见片状或弥漫性钙化，伴不同程度肾功能减退（如GFR明显下降）及持续性蛋白尿、血尿等临床表现。2）中医诊断标准：参照《中医内科学》^[5]，符合肾阴亏虚证（舌红少苔，脉细数）、肾阳不足证（舌淡胖，脉沉迟）、肾虚血瘀证（舌紫暗，脉涩）、湿热瘀阻证（舌红苔黄腻，脉滑数）。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：1）符合上述证型之一；2）经病理活检或影像学联合结核菌素试验确诊为肾结核IV期；3）符合肾实质广泛钙化、肾盂挛缩等晚期病变特征。排除标准：1）合并糖尿病肾病、狼疮性肾炎等继发性肾病；2）合并HIV感染、恶性肿瘤或严重心功能不全；3）近6个月内接受过肾切除术或介入治疗；4）妊娠/哺乳期女性，或育龄期女性未采取有效避孕措施。

1.4 治疗方法

对照组口服药物，异烟肼（国药集团国瑞药业生产，规格：50 mg），每日300 mg，空腹口服，每日1次；利福平（哈药集团制药总厂生产，规格：150 mg），600 mg，每日1次，清晨空腹口服；吡嗪酰胺（华润双鹤药业生产，规格：0.25 g），1.25 g，每日1次，餐后口服；乙胺丁醇（重庆华创药业生产，规格：0.25 g），每日0.75～1.0 g，每日1次，随餐或餐后服用。观察组在对照组基础上予以补肾活血方。组方：熟地黄20 g，山药20 g，山萸肉10 g，五味子12 g，菟丝子20 g，川牛膝10 g，炙蛤蚧10 g，续断12 g，炙黄芪30 g，乌药6 g，参三七10 g，琥珀粉10 g（冲服），牡丹皮10 g，白薇10 g，知母15 g，百部20 g。用法：每日1剂，分早晚温服。疗程以4周为1个疗程，累计治疗2个疗程。

1.5 观察指标

1.5.1 肾动态显像参数

峰值时间（peak time，PT）、尿排泄率（urine excretion rate，UR）采用SPECT/CT设备（型号：Siemens Symbia Intevo）结合^99mTc-DTPA放射性示踪剂检查。使用改良Schlegel公式计算肾GFR。

1.5.2 中医证候积分

基于《中药新药临床研究指导原则》^[6]制定，主症量表（0，3，6，9分制），对尿频、尿急、尿痛及腰痛进行评分。次症量表（0～3分制），对发热、盗汗、乏力、大便异常进行评分（0～3分制）。分数越高代表症状越严重。

1.5.3 血清检查

于治疗前、治疗结束后，清晨空腹从肘静脉采集静脉血5 mL，其中2 mL置入枸橼酸钠抗凝管用于红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）检测，其余置入无抗凝促凝管，离心分离血清后备用。采用免疫散射比浊法测定C反应蛋白（C-reactive protein，CRP），采用Westergren法测定ESR，酶比色法测定血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），采用免疫比浊法测定血清胱抑素C（serumcystatinC，CysC）。

1.5.4 尿液检查

于治疗前、治疗结束后，嘱患者清洁外阴后弃去初始尿流，留取中段清洁晨尿约10 mL，用于检测N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG）及尿微量白蛋白（urinary microalbumin，mALB），标本采集后2 h内完成检测；同期按规范收集24 h尿液，准确记录总尿量，用于测定24 h尿蛋白定量（24-hour urinary protein quantification，24hUPro）。NAG采用酶比色法测定，24 h UPro及mALB采用免疫比浊法测定。

1.5.5 不良事件

使用全自动血细胞分析仪及化学发光法检查血常规、肝功能[丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST)]、于治疗前及治疗第4、8、12、16周使用离子选择电极法检查电解质（Na⁺、K⁺、Cl⁻）。于治疗全程记录不良事件。

1.6 统计学与方法

采用SPSS 26.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（\overline{x}±s）表示，行正态性检验，采用t检验，若数据不符合正态分布，采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用例（%）表示，采用Fisher确切概率法或χ²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组肾动态显像参数比较

见表1。

2.2 2组中医证候积分比较

见表2。

2.3 2组血清检查比较

见表3。

2.4 2组尿液检查比较

见表4。

2.5 安全性指标

2组治疗后血常规、尿常规、肝功能、电解质未见严重异常。观察组发生腹泻1例、皮疹1例，对照组发生皮疹1例，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

晚期肾结核的治疗需根据肾功能状态、病灶范围及并发症制定个体化方案，其核心在于抗结核治疗全程管理。联合应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇仍是药物治疗基础方案，疗程通常需6～9个月，而耐药病例需延长至12～18个月。当前治疗仍面临多重挑战，全球耐药结核菌株检出率已升至15%～20%，使得药敏指导下的个体化方案成为必需^[7]。中医药治疗肾结核的研究已形成多维度协同干预体系，其核心价值不仅在于直接抑制结核杆菌，更体现在调节免疫微环境、减轻西药毒副作用及改善肾功能等综合效益^[8-10]。在机制研究方面，现代药理学证实中药复方通过醇提物（MIC250 μg·mL^-1）与水提物（MIC 64 μg·mL^-1）双路径抑制结核杆菌H37Rv菌株，同时激活CD4⁺/CD8⁺T细胞介导的免疫应答，使干扰素-γ表达量提升2.3倍，促进肉芽肿病灶修复^[9]。器官保护方面，黄芪-白术药对可降低尿蛋白排泄率42%，而车前子配伍土茯苓能使抗结核药物引发的血尿酸水平从536.2 μmol·L^-1显著降至389.4 μmol·L^-1，有效缓解药物性肾损伤^[10]。

本研究结果显示，在3HRZE/6HRE方案基础上联合补肾活血方，可改善晚期肾结核患者的肾动态显像参数与GFR，并同步下调NAG、24h尿蛋白和尿微量白蛋白，对肾小管-间质损伤和肾小球屏障均具有保护作用，且未增加药物不良反应风险。与单纯抗结核治疗相比，观察组CRP、ESR、BUN、CysC下降幅度更大，说明该复方不仅通过抑制病原复制降低全身炎症负荷，还可能通过提高肾血流灌注、减轻氧化应激与纤维化等环节改善肾小球滤过功能。晚期肾结核除结核分枝杆菌造成的肉芽肿、干酪样坏死与瘢痕挛缩外，长期联合抗结核药物可通过线粒体损伤、细胞色素P450代谢中间体积蓄、ROS过量生成等途径诱发肾小管-间质炎症与微血管痉挛，使肾血流灌注下降、PT延长、滤过与排泄功能减弱^[11]。UR、分肾功能贡献比、尿蛋白的改变正是此病理过程的影像与生化映射。本方以益肾填精、活血通络、清热利湿立方，以熟地黄、菟丝子为君药，阴阳双补，臣药川牛膝配伍丹参，川牛膝引药下行，三七协同形成静动平衡，改善肾内氧供失衡。

黄芪总皂苷、川牛膝皂苷与三七皂苷可上调eNOS/NO与前列环素（prostaglandin I2，PGI2），抑制内皮内皮素-1（endothelin-1，ET-1）生成，扩张皮质-髓质微血管；同时抑制Ca²⁺-MCLK磷酸化通路，降低肾小动脉阻力，从而缩短PT、提高UR，这与《血证论》中：瘀血化水，亦发水肿的理论一致。”^[12]熟地黄与知母中的环烯醚萜苷、黄酮类物质通过阻断TLR-4/NF-κB和JAK/STAT3信号通路，抑制肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6释放^[13]；三七及琥珀活性成分可促进M2巨噬表型分化^[14]，减少肉芽肿周围炎症性浸润，使CRP、ESR快速下降。山萸肉原花青素、山药多糖能够激活Nrf2-HO-1轴，提高SOD、GSH-Px活性^[15]，清除抗结核药物代谢产生的ROS，维持线粒体膜电位，减少药物性近曲小管损伤，对降低NAG和BUN起关键作用。三七皂苷Rg1、丹皮酚等可通过抑制转化生长因子β₁（transforming growth factor-β₁，TGF-β₁）/Smad3与Wnt/β-catenin信号通路，减轻肌成纤维细胞活化与胶原沉积^[16]；同时上调基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2/MMP-9，促进已形成瘢痕基质降解^[17]，解释了分肾功能贡献比与GFR的同步上升。五味子醇甲、菟丝子黄酮增加肾小球足细胞nephrin、podocin表达，并通过抑制RhoA/ROCK通路稳定足突骨架，降低尿蛋白和尿微量白蛋白外漏^[18]。乌药挥发油及蛤蚧多肽对HPA轴具有轻度抑制效应，可减少应激性皮质醇升高，间接降低高糖皮质激素状态下的肾血流收缩和免疫抑制，为整体免疫清除病灶提供支持^[19]。

安全性方面，2组不良反应发生率相近且均为轻度，可见补肾活血方在抗结核用药期间具有良好的耐受性。与既往报道的滋阴补肾类方剂联合异烟肼干预慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）或补肾活血方剂治疗2型糖尿病肾病研究^[20]相比，本研究首次聚焦于结核所致慢性肾损伤人群，并采用SPECT/CT-^99mTc-DTPA动态显像量化评价肾血流动力学变化，使结论更具客观性。本研究样本量有限、随访时间较短、未监测药代动力学指标及细胞因子谱变化，机制推断仍需动物实验或-omics研究进一步验证，后续可开展多中心、大样本、长期随访的随机对照试验，并结合血/尿代谢组学、肾组织磁共振灌注成像等技术，阐明补肾活血方的精准干预靶点与剂量-效应关系；同时可探索将其作为序贯维持方案，以期在控制病灶的同时延缓结核相关CKD进展，为结核病治-养结合提供循证依据。

综上，本研究通过肾动态显像参数与GFR多标证实补肾活血方在晚期肾结核治疗中的优势，但仍需进一步阐明中药复方调控肾纤维化相关信号通路的具体机制，推动中医药现代化与结核病防治体系的深度融合。

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基金资助

陕西省中医药管理局科研项目(SZY-KJCYC-2025-LC-026)