代谢相关脂肪性肝病（metabolism-associated fatty liver disease，MAFLD）是以肝脏脂肪过度堆积为特征的代谢性肝病，包括单纯性脂肪肝、代谢相关脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌等
[1-2]。随着全球饮食结构和生活方式的改变，MAFLD患病率急剧上升。流行病学调查
[3]显示，全球MAFLD患病率为32.4%，严重威胁公众健康。MAFLD的发病机制复杂，缺乏特效药物。肠肝轴微生态紊乱被证实是其发病的关键环节。肠肝轴是连接肠道与肝脏的双向通信网络，通过门静脉、胆道及体循环调节肠道屏障功能、菌群及其代谢产物，从而影响肝脏的免疫与代谢功能
[4]。中医药凭借其多成分、多靶点、整体调节的独特优势，在MAFLD防治中展现出巨大潜力
[5-7]，但中药复方通过肠肝轴产生的协同效应远未阐明。因此，本文系统梳理中医药通过干预肠肝轴治疗MAFLD的最新研究进展，辨析核心作用机制，旨在为构建中医药整体调控肠肝轴的理论框架提供依据。
1 肠肝轴微生态与代谢相关脂肪性肝病的病理关联
1.1 肠道菌群紊乱
肠道菌群失调通过多种机制影响肠肝轴功能，进而驱动肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。健康人群肠道菌群以厚壁菌门和拟杆菌门为主，二者比例维持稳定。研究
[8]表明，MAFLD患者厚壁菌门与拟杆菌门比值显著升高，可致机体低水平炎症反应，增强肠道对膳食能量的吸收，促进脂肪在肝脏积累。此外，MAFLD患者肠道中变形菌门等条件致病菌丰度上升，导致脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等细菌内毒素通过门静脉系统进入肝脏，激活肝脏Kupffer细胞中的Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4），诱发炎症反应和胰岛素抵抗，进而推动肝脂肪变性向肝炎及纤维化进展
[9]。
1.2 肠道屏障损伤
肠道屏障是肠肝轴中维持宿主免疫稳态与代谢平衡的核心结构，其损伤在MAFLD病理进程中具有关键作用。肠道屏障由黏液层、紧密连接蛋白、抗菌肽及免疫细胞共同构成，完整性受损会导致LPS等细菌代谢产物及致病菌易位入门静脉，激活肝脏炎症反应。
研究
[10-11]表明，MAFLD患者肠道黏液层变薄，黏蛋白2基因表达下调，黏膜屏障功能减弱，为黏液螺旋菌等条件致病菌定植提供条件。同时，紧密连接蛋白表达减少及结构异常使肠道通透性升高，促进LPS等内毒素进入体循环；内毒素通过激活肝脏Kupffer细胞TLR4/髓样分化因子88信号通路，可进一步诱导肌球蛋白轻链激酶活化，从而破坏肠道紧密连接蛋白结构完整性，形成“肠道渗漏-内毒素入血-肝脏炎症-屏障再损伤”的恶性循环。
此外，肠道内源性大麻素系统也参与调控。肠道大麻素受体CB1过度激活可通过改变菌群、破坏屏障完整性及加重代谢性内毒素血症，加速MAFLD进展；动物实验
[12]证实，CB1拮抗剂可逆转该效应。
1.3 肠肝代谢失调
肝脏合成的初级胆汁酸在肠道菌群作用下转化为次级胆汁酸。胆汁酸作为重要信号分子，参与肠肝循环，并通过激活法尼醇X受体（Farnesoid X receptor，FXR）与G蛋白偶联胆汁酸受体1（G protein-coupled bile acid receptor 1，TGR5）等靶点，共同调控肝脏脂质代谢、葡萄糖稳态及炎症反应
[13]。
MAFLD患者肠道菌群失调导致胆汁酸组成改变，表现为脱氧胆酸水平相对升高而鹅去氧胆酸相对减少。这种异常组成削弱FXR与TGR5信号通路的正常功能，从而加剧肝脏脂质沉积和胰岛素抵抗。其次，胆碱和色氨酸代谢异常进一步推动MAFLD进展。部分胆碱在肠道微生物作用下转化为三甲胺，后者经肝脏氧化生成三甲胺-N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）。TMAO不仅抑制胆汁酸介导的FXR信号、加重肝脂肪变性，还促进炎症和纤维化
[14]。同时，色氨酸代谢产物（如犬尿氨酸和5-羟吲哚乙酸）的减少削弱其抗炎及肠道屏障保护作用，导致内毒素易位和肝脏炎症加剧。此外，短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）减少是MAFLD肠肝代谢失调的另一核心环节。乙酸、丙酸、丁酸等SCFAs由膳食纤维经肠道菌群（如拟杆菌、双歧杆菌）发酵产生，具有抗炎、维持肠道屏障完整性及调节能量代谢的作用。MAFLD患者肠道中产SCFAs菌群减少，SCFAs水平下降，不仅破坏肠黏膜屏障、增加内毒素易位，还减弱对肝细胞氧化应激和炎症的抑制，并通过影响胰高血糖素样肽-1等激素分泌而加剧全身代谢紊乱
[15]。
2 中医药调控肠肝轴治疗代谢相关脂肪性肝病
2.1 中药有效成分调控肠肝轴微生态治疗代谢相关脂肪性肝病
2.1.1 皂苷
皂苷类成分主要通过调节菌群结构与胆汁酸代谢发挥治疗作用。Liang等
[16]整合肠道菌群测序、网络药理学及实验验证，发现人参皂苷可调节肠道微生态、增强肠道屏障、抑制核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路并调控脂代谢基因，从而改善高脂饮食（high-fat diet，HFD）诱导的MAFLD。大豆皂苷A2通过调节胆汁酸代谢，增加粪便胆汁酸排泄，降低血清胆汁酸积累，并改变肠道菌群组成，缓解肝脂肪变性和纤维化。Xiong等
[17]发现，大豆皂苷A2干预可显著减轻肝脂肪变性、小叶炎症、气球样变及纤维化，并通过调节肠道菌群改善菌群失调。Zhai等
[18]通过16S rRNA测序、胆汁酸代谢组学、粪菌移植及肠道FXR基因敲除实验证实，黄芪皂苷IV可抑制肠道中具有胆汁盐水解酶（bile salt hydrolase，BSH）活性的细菌丰度，减少初级胆汁酸向次级胆汁酸的转化，拮抗肠道FXR信号通路，进而提高肠道中牛磺-β-鼠胆酸等结合型胆汁酸水平，改善饮食诱导的小鼠肝脏脂肪变性。Xu等
[19]通过肠道菌群测序、基因表达及相关通路验证发现，三七皂苷可显著促进肠道有益菌（如阿克曼氏菌和副拟杆菌）的增殖，并通过提高这两种菌的丰度激活瘦素-腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/STAT3信号通路，促进能量消耗、减少肝脏脂质积累。
2.1.2 多酚类
多酚类成分通过抗炎、屏障修复与代谢调节等机制调控肠肝轴治疗MAFLD。在抗炎与屏障功能方面，木犀草素作为一种天然黄酮，可通过重塑肠道菌群结构，缓解肝脏炎症。Liu等
[20]发现，木犀草素减少肠道脱硫弧菌等有害菌丰度，增加乳杆菌和双歧杆菌等肠道有益菌，从而降低血浆LPS浓度，抑制肝脏TLR4/NF-κB信号通路，减少促炎因子分泌，显著改善MAFLD大鼠的肠道菌群组成。黄芩苷是黄芩的主要活性成分，具有保肝、抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗氧化作用。Wu等
[21]通过结合肠道病理学评估、炎症因子检测、紧密连接蛋白表达分析和SCFAs测定，证实黄芩苷可富集产SCFAs菌群、提升肠道内SCFAs水平，增强肠道屏障完整性并减轻全身炎症。在代谢与信号通路调控方面，槲皮素通过菌群代谢物与宿主信号的转导调节肠肝轴。Wang等
[22]基于代谢组学与肠道菌群联合分析，发现槲皮素可优化菌群结构、调节花生四烯酸代谢和甘油磷脂代谢等通路，改善大鼠血脂异常及肝脏脂质沉积。Lu等
[23]通过动物实验、16S rRNA测序和细胞模型证实，槲皮素可增加乳酸杆菌丰度，提升微生物代谢物吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid，IPA）水平，进而激活芳香烃受体/白细胞介素-22通路，增强肠道屏障功能。
水飞蓟宾是临床广泛应用的水飞蓟素类保肝成分。Li等
[24]研究表明，水飞蓟宾通过激活细胞衰老相关蛋白1/AMPK通路促进脂肪酸氧化，并增强FXR信号抑制胆固醇合成，共同改善肝脏脂质代谢。该研究同时发现，水飞蓟宾对肠道菌群呈现双向调节作用，对部分有益菌亦表现出抑制效应，此复杂性可能影响其整体疗效。姜黄素是姜黄中提取的天然多酚，不仅通过抗氧化、抗炎及调节脂质代谢直接作用于肝脏，还能通过肠道菌群-宿主互作间接干预肠肝轴。顾银银等
[25]利用HFD小鼠模型，结合肝脏病理学观察、microRNA表达分析及氧化应激指标检测，证实姜黄素可通过调控微RNA/核因子E2相关因子2信号通路增强抗氧化能力，调节脂代谢相关基因表达，改善HFD诱导的MAFLD。Fan等
[26]通过体内外实验、分子对接及细胞热位移分析，揭示姜黄素直接靶向抑制肥胖相关蛋白，提高过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor alpha，PPARα）编码mRNA的N6-甲基腺苷甲基化水平，从而激活PPARα/肉毒碱棕榈酰转移酶1α信号通路，改善MAFLD。白藜芦醇是虎杖的主要活性成分之一。Wang等
[27]通过多组学分析及粪菌移植实验发现，白藜芦醇可调控肠道菌群结构，降低有害菌丰度，促进产SCFAs有益菌增殖；此外，还能特异性提升肠道代谢物4-羟基苯乙酸和3-羟基苯丙酸水平，这些代谢物可直接参与宿主脂质代谢调节。
2.1.3 生物碱
小檗碱是黄连根茎中提取的生物碱类化合物。Shu等
[28]通过16S rRNA测序、胆汁酸代谢组学及FXR基因敲除小鼠模型证实，小檗碱通过降低产BSH菌相对丰度、增加FXR激动剂脱氧胆酸等重塑胆汁酸代谢谱，激活肠道FXR/FGF15信号轴；肠源性FGF15经门静脉循环作用于肝脏，抑制脂质合成关键基因及NF-κB介导的炎症通路，从而减轻肝脏脂肪变性和炎症损伤。Sun等
[29]通过大鼠高脂饮食模型，结合胆汁酸代谢组学与菌群分析发现，荷叶碱可抑制产BSH及7α-脱羟基酶细菌丰度，抑制肠道FXR信号，减少肝脏脂质合成；同时直接调控肝脏中CYP7A1和固醇27-羟化酶等限速酶，以及胆汁酸外排泵和钠-牛磺胆酸共转运多肽等转运蛋白的表达，改善胆汁酸稳态。甜菜碱能显著重塑肠道菌群结构，增加阿克曼菌、乳杆菌和双歧杆菌等有益菌丰度，并促进SCFAs生成。Sun等
[30]通过母鼠高脂饮食模型，结合子代肠道菌群与短链脂肪酸分析发现，孕期和哺乳期补充甜菜碱可有效预防母体HFD诱发的子代小鼠MAFLD，其保护机制与调控子代肠道菌群结构及SCFAs水平密切相关。
2.1.4 萜类
灵芝酸A具有降血脂、降血压、保护肝脏及调节肝功能等药理活性。Zhu等
[31]结合肝脏组织病理学和蛋白质免疫印迹证实，灵芝酸A通过抑制内质网应激减轻肝脏炎症和纤维化，改善HFHC诱导的非酒精性脂肪性肝炎。Liu等
[32]通过蛋氨酸-胆碱缺乏（methionine and choline deficient，MCD）饮食诱导的大鼠MAFLD模型，结合蛋白质免疫印迹及血清生化分析发现，灵芝酸A通过调控AMPK/PPARα脂质氧化通路并抑制NF-κB炎症通路，改善肝脏脂质沉积及炎症损伤。灵芝酸A分别被证实可抑制内质网应激与激活AMPK/PPARα通路，既体现其多靶点特性，又提示其核心作用机制可能因模型微环境而异。熊果酸是一种天然三萜类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗癌及保肝作用。Mukonowenzou等
[33]通过新生期至成年期两阶段果糖喂养大鼠模型发现，新生期补充熊果酸可显著减轻成年后膳食果糖诱导的肝脏脂质积累和脂肪变性，表明早期干预对MAFLD具有预防潜力。
2.2 中药方剂调控肠肝轴微生态治疗代谢相关脂肪性肝病
2.2.1 逍遥散
逍遥散出自宋代《太平惠民和剂局方》，由甘草、当归、茯苓、白芍、白术、柴胡组成，具有疏肝解郁、健脾养血的功效，传统用于治疗肝郁血虚、脾失健运所致胁痛、郁证等。余学竟等
[34]基于网络药理学，结合GO和KEGG富集分析发现，柚皮素、木犀草素等核心成分可能通过调控酪氨酸代谢等通路，介导RNA转录与细胞凋亡过程，从而抑制肝纤维化。贾琛琛等
[35]研究表明，逍遥散可上调紧密连接蛋白ZO-1、闭锁蛋白和紧密连接蛋白-1表达，促进杯状细胞再生，降低肠黏膜通透性，增强肠道物理屏障，抑制LPS易位。此研究与多酚类黄芩苷、槲皮素通过SCFAs或IPA增强屏障功能的机制在理论上形成互补
[21，23]。
2.2.2 九转黄精丹
九转黄精丹由黄精、当归两味药材以黄酒浸泡后蜜制为丸，具有补气养血、健脾益肾、活血行瘀的功效，传统用于气血两虚、脾肾不足兼有血瘀之证。王涛等
[36]动物实验显示九转黄精丹可显著改善HFD诱导的MAFLD大鼠肝组织病理变化，降低肝脏总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平，同时抑制血清及肝组织中促炎因子表达。九转黄精丹的研究目前聚焦于肝脏直接抗炎调脂，其是否通过干预肠肝轴发挥作用尚未阐明。
2.2.3 茵陈蒿汤
茵陈蒿汤出自《伤寒论》，由茵陈、栀子和大黄三味药组成，是中医经典方剂之一，具有清热利湿、退黄的功效。梁惠卿等
[37]现代药理学研究表明，茵陈蒿汤中多种有效成分栀子苷、大黄多糖，调节FXR、LXRα等胆汁酸代谢相关核受体，抑制脂肪酸合成关键酶的表达，减少肝脏三酰甘油沉积。邱剑楠等
[38]进一步证实，茵陈蒿汤还能改善肠道菌群结构，促进胆汁酸稳态恢复，通过FXR信号通路调控葡萄糖和脂质代谢，抑制肝脏炎症和脂毒性，从而综合改善MAFLD的病理状态。这些研究从单体成分的作用机制逐步深入，更在复方整体层面验证了茵陈蒿汤的多靶点协同效应。
2.2.4 参苓白术散
参苓白术散出自《太平惠民和剂局方》，由白扁豆、白术、茯苓、甘草、桔梗、莲子、人参、砂仁、山药、薏苡仁组成，具有健脾益气、渗湿止泻的功效，主要用于治疗脾虚湿盛所致的食少便溏、气短乏力等证。黄尚一等
[39]发现，参苓白术散可通过激活Krüppel样因子16（Krüppel-like factor 16，KLF16）/PPAR-α信号通路，上调PPAR-α及其转录调控因子KLF16的mRNA表达，抑制脂肪酸合成酶和固醇调节元件结合蛋白-1c的表达，从而减少肝脏脂质合成。还有研究
[40]发现，肝脏代谢状态可通过胆汁酸、炎症因子等信号反向调控肠道菌群与屏障。脾虚湿盛作为MAFLD的核心证型之一，其“脾失健运、湿浊内停”病机与肠肝轴功能紊乱高度契合
[41]。以参苓白术散为代表的健脾化湿方剂，可能通过作用于肝内脂代谢通路与肠肝轴实现双向调节，为其治疗MAFLD“肝脾同调”提供机制依据。
3 总结与展望
中医药在调控肠肝轴微生态治疗MAFLD方面显示出独特优势，中药多种活性成分及复方可通过干预“菌群-代谢”改善肝脏脂质沉积与炎症反应。然而，现有研究仍存在以下关键问题：首先，多数机制证据局限于动物或细胞模型，其在人体环境中的转化效能与真实靶点尚不明确；其次，中药制剂标准化程度不足，个体化治疗方案及长期用药的安全性、有效性评价体系尚不完善；最后，中医药通过肠肝轴治疗MAFLD的具体作用机制仍需深入阐释，例如有效成分是直接作用于FXR、PPARα等靶点，还是主要通过重塑菌群及其代谢产物间接发挥调控作用，其中起核心作用的途径尚需进一步探寻。
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