藏红花素通过抑制JAK2/STAT3信号通路减轻脑缺血再灌注大鼠海马神经元损伤

摘要

目的 研究藏红花素（CRO）对脑缺血再灌注（CI/R）大鼠海马神经元损伤的影响并探索其潜在机制。方法 将144只雄性SD大鼠按照随机数字表法分为假手术（Sham）组，模型（CI/R）组，CRO低、中、高剂量（CRO-L、CRO-M、CRO-H）组和尼莫地平（NMP）组6组，每组24只。采用线栓法制备CI/R大鼠模型，各组分别于造模前7 d开始1次/d腹腔注射（ip）给药（CRO-L、CRO-M、CRO-H组分别ip给药10、20、40 mg/kg,NMP组ip给药1 mg/kg,Sham组和CI/R组ip给予生理盐水5 mL/kg）。再灌注24 h后，通过Morris水迷宫实验检测大鼠学习记忆能力，TTC染色检测脑梗死率，HE染色法行海马CA1区和CA3区神经元病理学检查，TUNEL染色法行海马CA1区和CA3区神经元凋亡检查，ELISA法检测海马组织白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量，Western blot法检测海马组织Janus激酶2/信号转导与转录激活子3(JAK2/STAT3)信号通路相关蛋白相对表达量。结果 与Sham组比较，CI/R组学习记忆能力明显降低，脑梗死率明显升高（P<0.05）；海马CA1区和CA3区神经元呈现数量减少、间隙增大、空泡样变、核膜核仁边界模糊、炎性细胞浸润等病理改变，凋亡率明显升高（P<0.05）；海马组织IL-1β、IL-8、TNF-α含量明显升高（P<0.05）;p-JAK2、p-STAT3、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、Bcl-2相关X蛋白（Bax）、激活型半胱氨酸蛋白酶-3(cleaved Caspase-3)相对表达量和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3、Bax/Bcl-2表达比值均明显升高，Bcl-2相对表达量明显降低（P<0.05）。与CI/R组比较，CRO-M组、CRO-H组和NMP组大鼠学习记忆能力显著改善、脑梗死率明显降低（P<0.05）；海马CA1区和CA3区神经元病理学改变明显改善、凋亡率明显降低（P<0.05）；海马组织IL-1β、IL-8、TNF-α含量明显降低（P<0.05）;p-JAK2、p-STAT3、HMGB1、Bax、Cleaved Caspase-3相对表达量和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3、Bax/Bcl-2表达比值均明显降低（P<0.05）。CRO上述作用呈现一定的剂量依赖性，且CRO-H组对CI/R大鼠学习记忆能力、海马CA1区和CA3区神经元病理学改变和凋亡率、炎症因子含量、JAK2/STAT3信号通路相关蛋白表达的影响显著优于NMP组（P<0.05）。结论 CRO可能通过抑制JAK2/STAT3信号通路活化，减轻炎症和神经元凋亡，从而对CI/R大鼠海马神经元损伤起到保护作用。

关键词

脑缺血再灌注 / 藏红花素 / 海马神经元 / JAK2/STAT3信号通路 / 炎症 / 凋亡