西安交大药学院李义平教授团队在PI3Kα选择性抑制剂发现领域取得重要进展

摘要

<正>磷脂酰肌醇-3-激酶α(PI3Kα)的过度活化是多种实体瘤存活、增殖和生长的关键途径。PI3Kα作为抗肿瘤治疗的重要靶点，其高选择性抑制剂的发现成为抗肿瘤药物研发的热点，也是难点。Alpelisib是全球首个，也是唯一上市的PI3Kα选择性抑制剂，而我国尚无上市的自主知识产权的PI3Kα选择性抑制剂。PI3Kα选择性抑制剂的发现极富挑战性，首先I类PI3K四个亚型(PI3Kα、β、δ、γ)的序列同源性和结构保守性高，高度选择性抑制PI3Kα难于实现。其次，PI3Kα作为热门靶点，欧美制药公司已报道多种骨架结构的PI3Kα抑制剂，发现创新骨架并获得知识产权更是困难重重。西安交通大学药学院李义平教授团队和佛罗里达大学药学院李成龙教授长期开展国际合作，致力于创新药物的发现。针对PI3Kα选择性抑制剂的发现，历经十年，在设计合成的600多个6H-苯并[c]苯并吡喃母核化合物中，发现了全新结构、具有完全自主知识产权的PI3Kα选择性抑制剂，编号为XJTU-L453。