维得利珠单抗联合用药治疗溃疡性结肠炎失应答的作用

摘要

目的 通过临床多因素分析以及机器学习，来鉴定维得利珠单抗(vedolizumab, VDZ)治疗溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)出现失应答的精准分子靶点，并探索联合用药策略。方法 采用回顾性研究分析接受VDZ治疗的中重度UC患者的临床应答相关风险因素，并构建Logistic回归分析模型；同时基于基因表达综合数据集，利用差异基因表达分析、加权基因共表达网络分析、蛋白质互作网络及最小绝对收缩和选择运算符回归分析来筛选失应答的关键基因，结合免疫浸润分析以及Enrichr网站挖掘潜在联合治疗药物。结果 临床多因素分析显示Mayo内镜评分不小于2分是临床应答的独立风险因素(OR=5.835,95%CI:1.052～32.361,P=0.044);生物信息学分析及机器学习鉴定出干扰素调节因子4(interferon regulatory factor 4,IRF4)为驱动失应答的核心枢纽基因，功能富集分析表明其主要富集于17型辅助T细胞(T helper cell 17,Th17)分化、白细胞介素17(interleukin-17,IL-17)信号通路等关键通路，免疫浸润分析显示失应答患者M1巨噬细胞、中性粒细胞富集明显，提示存在替代性炎症路径的激活。基于以上机制，筛选出JAK抑制剂与抗白细胞介素23(interleukin-23,IL-23)抗体可作为潜在的联合用药策略，以逆转VDZ失应答。结论 Mayo内镜评分不小于2分是VDZ治疗患者临床应答的独立风险因素，对于内镜下炎症严重的UC患者，VDZ的失应答可能与IRF4基因介导的替代性炎症通路激活有关，而联合使用JAK抑制剂或抗IL-23抗体可能是克服这一困境的有效策略。

关键词

维得利珠单抗 / 溃疡性结肠炎 / 失应答 / 联合用药