4-辛基衣康酸通过Nrf2/HO-1通路减轻大鼠蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的机制

摘要

目的 探讨4-辛基衣康酸(4-octyl itaconate, 4-OI)对大鼠蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)后早期脑损伤(early brain injury, EBI)的神经保护作用及其潜在分子机制。方法 用血管内穿刺法构建大鼠蛛网膜下腔出血(SAH)模型，将大鼠随机分为4组：假手术组(Control)、模型组(SAH)、4-OI治疗组(SAH+4-OI)以及4-OI联合Nrf2抑制剂组(SAH+4-OI+ML385)。通过干湿重法测定脑含水量；进行神经行为学评分评估神经功能；检测脑组织炎症因子[白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis ractor-α,TNF-α)、白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)]表达水平；采用TUNEL染色和神经元核抗原(neuronal nuclei, NeuN)免疫荧光染色评估细胞凋亡及神经元存活情况；Western Blotting检测脑组织核因子E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)和血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)蛋白表达。结果 与Control组相比，SAH组大鼠脑含水量显著增加，神经功能评分下降，脑组织促炎因子(IL-6、TNF-α)水平升高，伴随大量神经元凋亡(P<0.05)。给予4-OI治疗后，Nrf2及HO-1蛋白表达显著上调，脑水肿和神经功能明显改善、炎症反应减轻、细胞凋亡减少。然而，给予Nrf2抑制剂ML385显著阻断了Nrf2/HO-1通路的激活，并逆转了4-OI对SAH大鼠的神经保护作用。结论 4-OI可通过激活Nrf2/HO-1信号通路抑制神经炎症和神经元凋亡，从而减轻SAH诱导的早期脑损伤。

关键词

蛛网膜下腔出血 / 脑损伤 / 神经炎症 / 凋亡