Fe₃O₄磁性纳米材料在医学领域中的研究进展

Research Progress of Fe₃O₄ Mgnetic Nanomaterials in the Medical Field

摘要

随着纳米科技的发展,磁性纳米材料尤其是四氧化三铁（Fe₃O₄）纳米材料在医学领域的应用日益凸显其重要价值。Fe₃O₄磁性纳米材料（magnetic nanoparticles, MNPs）因具备独特的磁学性质、优良的生物相容性以及便捷的表面功能化能力而备受科研人员青睐。该材料在外加磁场作用下能够迅速定向移动,且由于其纳米级尺寸带来的高比表面积和表面能,有利于药物分子、生物分子的高效吸附和偶联。此外,Fe₃O₄ MNPs稳定的化学性质和低生物毒性使得其在医疗应用上表现出巨大潜力。在医学研究中,Fe₃O₄ MNPs被广泛应用于多个领域并取得显著成果。本文就Fe₃O₄ MNPs在药物载体、肿瘤热疗、血液净化、酶催化治疗、核磁共振成像、蛋白质与核酸的分离提纯、细胞分离以及免疫分析等方面的研究进展进行综述,并展望未来可能的发展路径与技术创新点。

Abstract

With the progression of nanotechnology， magnetic nanomaterials， especially magnetite （Fe₃O₄） nanoparticles， have increasingly showcased their pivotal role in the field of medicine. The Fe₃O₄ magnetic nanomaterials garner considerable interest from researchers due to their unique magnetic properties， superior biocompatibility， and facile surface functionalization capabilities. Under the influence of external magnetic fields， these materials demonstrate rapid and directed mobility. Furthermore， their nanoscale dimensions give rise to high specific surface areas and enhanced surface energies， which facilitate the efficient adsorption and conjugation of drug molecules and biomolecules. Moreover， the stable chemical properties and low biotoxicity of Fe₃O₄ magnetic nanomaterials render them highly promising for various medical applications. In biomedical research， Fe₃O₄ magnetic nanomaterials have been widely adopted across multiple domains and achieved notable advancements. This article presented a comprehensive overview of the research advances of Fe₃O₄ magnetic nanomaterials in diverse areas such as drug delivery systems， tumor hyperthermia therapy， blood purification， enzyme-catalyzed therapy， magnetic resonance imaging （MRI）， protein and nucleic acid separation and purification， and cell separation and immune analysis. It also looked forward to potential development paths and innovation points in the technology..

关键词

Fe₃O₄磁性纳米材料 / 药物载体 / 肿瘤热疗 / 血液净化 / 酶催化治疗 / 核磁共振成像 / 蛋白质与核酸的分离提纯 / 细胞分离 / 免疫分析

Key words

Fe₃O₄ magnetic nanomaterials / Drug delivery systems / Tumor hyperthermia therapy / Blood purification / Enzyme-catalyzed therapy / Magnetic resonance imaging （MRI） / Protein and nucleic acid separation and purification / Cell separation / Immune analysis

癌症治疗仍然是一项重大的全球卫生挑战，其发病率每年呈持续增长趋势，对全球公共卫生构成严重威胁。靶向给药技术的进步改变了肿瘤治疗的局面，这一高效的药物传输系统能够实现实时监控，从而增强治疗效果^[1]。因此，科研人员正在积极寻找创新的解决方案，其中功能性纳米材料由于其独特的物理化学特性显示出巨大的潜力。四氧化三铁（Fe₃O₄）磁性纳米材料（magnetic nanoparticles, MNPs）因其微小的尺寸、较大的比表面积、优异的表面活性以及出色的室温超顺磁性能，已成为生物医学研究的重点关注对象。通过精细设计与功能化修饰Fe₃O₄ MNPs表面，可以赋予其特定的识别与响应机制，从而实现在磁场引导下的高效吸附与定向传输，在药物输送系统中展现出突破性的优势^[2]。

近年来，Fe₃O₄ MNPs不仅在传统药物递送领域取得了显著进展，还在磁共振成像增强和精准磁热疗法等前沿医疗应用中展现出巨大潜力，显著提升了癌症诊疗与治疗的精准度和可行性。基于此，本文旨在综述Fe₃O₄ MNPs在医学研究领域中的新进展，并探讨其未来可能的发展路径与技术创新点。表 1汇总了Fe₃O₄ MNPs在医学中的各项应用。

1 药物治疗

1.1 药物载体

相比于永久磁化的铁磁材料，Fe₃O₄是一种独特的顺磁性材料，其磁化强度会随外加磁场强度的增加而增加。一方面，当磁场强度达到一定程度时，磁化强度会增至最大并保持稳定；另一方面，当去除外加磁场时，剩余磁化强度便会归零，从而有效避免了因磁性导致的体内聚集问题^[3]。目前，为提高难溶性抗癌药物的生物利用度，药物载体技术受到了广泛关注。Fe₃O₄ MNPs因其成本效益、良好的生物相容性和优异的分散性，在药物载体的研发中得到了广泛应用，并已获得美国FDA的批准，成功进入临床实践^[4]。同时，磁性载药纳米粒子在减少大剂量化疗药物引起的器官毒性以及提高化疗药物疗效方面也展现了潜在的优势^[5]。

纳米颗粒在肿瘤组织内的累积往往受到限制^[6]。然而，经过结构改造的Fe₃O₄ MNPs能够有效负载大量药物，并在磁场引导下精确靶向肿瘤部位，实现药物的定点输送。此外，这些颗粒还能实现药物的持续释放，维持肿瘤部位的治疗浓度，有望克服与游离药物快速排泄相关的耐药性问题^[7]。这种方法不仅能够控制局部药物浓度，增强治疗效果，还能减少药物在肝脏等器官中的代谢损失，从而提高治疗指数。

Fe₃O₄ MNPs在封装生物活性化合物方面展示了巨大的潜力和优势。通过结构修饰，使用亲水性、中性或带负电荷的材料进行包裹，解决了其溶解性问题，增加隐身效果，并防止了酶降解和蛋白质冠的形成，从而克服了细胞内的障碍，有利于将其有效递送到靶细胞，实现理想的治疗和诊断效果^[8]。Fe₃O₄ MNPs在到达靶部位后，能够按预期达到高效释放药物的效果。例如，PURUSHOTHAM等^[9]的研究表明，在交变磁场引起的加热条件下，磁性纳米粒子能够实现智能控释，当温度升高但低于其临界溶解温度时，药物载体能够在29 h内实现高达78.1%的药物释放效率。此外，通过调节纳米载体的物理化学性质，开发出了适用于脑癌治疗的各种纳米载体，这些载体可以改善药物的药代动力学，提高穿越血脑屏障的效率，并特异性地靶向脑癌细胞。Fe₃O₄纳米载体的核心尺寸和表面涂层易于调整，以调控制其物理化学特性，因此已被用于脑肿瘤药物递送和诊断^[10]。目前，大量研究显示了Fe₃O₄ MNPs在药物载体领域的独特优势及其在个性化医疗中的巨大潜力。

1.2 肿瘤热疗

磁性纳米颗粒辅助的热疗疗法已展示出可控性和高效率，使得治疗能够在特定的时间和区域内实施，从而达到最佳的治疗效果和最小的副作用。在多种加热方法中，交变磁场和近红外诱导的热疗已被研究最多，并通常被认为是较为理想的方法^[11]。LI等^[12]利用Fe₃O₄MNPs构建了一个功能性给药系统，并研究了基因治疗联合热疗的策略在体内外的治疗效果。通过在不同的浓度和体外磁场强度条件下进行实验，他们发现在纳米颗粒浓度为200 μg/mL且输出功率为3 Kw，该给药系统能够在20 min内将温度提升至约43 ℃的治疗水平，并在30 min后保持稳定，这一温度条件与肿瘤中度热疗的要求相符。

磁性纳米颗粒在交变磁场中的热疗效率的一个主要限制因素是其比吸收率（specific absorption rate, SAR），即单位质量的纳米颗粒在交变磁场作用下的能量耗散率。实验室之间报告的SAR值差异显著，这主要是因为MNPs在尺寸、形状和磁性方面的异质性。因此，许多研究人员深入探讨了MNPs的粒径、形态、组成以及表面改性对SAR值的影响，指出具有开放磁滞回线的单磁畴铁磁态MNPs能够在安全的交变磁场下产生最大的热量^[13]。

然而，Fe₃O₄ MNPs的热效率不仅与外部参数，如交变磁场的场频率和振幅相关，还受到内部因素的影响，包括癌细胞的类型和纳米颗粒的浓度。如果浓度不足，则无法产生有效的热效应，因此确保足量的纳米颗粒精确送达病变区域至关重要^[14]。此外，Fe₃O₄磁热疗的一个优点是可以利用磁共振成像进行实时监测，实现对体内含有MNPs聚合物的可视化追踪，从而清晰展示其在体内的传输路径^[15]。

尽管磁热疗拥有诸多优点，但其疗效受到MNPs在水溶液中的稳定性差、生物利用度低以及肿瘤靶向性不足等因素的制约^[15]。为了解决这些问题，一些研究采用了表面修饰技术来增强MNPs的靶向性和稳定性。例如，NICA等^[16]设计并优化了一种新型各向异性磁性核-壳-壳结构的Fe₃O₄纳米颗粒，称为三磁性纳米颗粒（trimagnetic nanoparticles, TMNPs），这种结构表现出显著的磁热转换效应，尤其是在与外部交流磁场发生交换耦合作用时。研究者们选择合适的生物相容性材料进行包覆，并严格调控MNPs的尺寸和形状分布，以提高其稳定性与溶解度，减少聚集和沉降现象，从而在亚细胞水平上精确诱导局部热量产生，进一步增强了MNPs的靶向性和响应性。这种经过精心设计与改进的Fe₃O₄ MNPs有望推动磁热疗技术取得突破性进展。

1.3 血液净化

在体外和体内的生物医学应用中，Fe₃O₄ MNPs通过外部磁性展现出良好的磁分离性能^[17]。Fe₃O₄ MNPs磁分离技术已被用作体外血液净化的新策略，可以直接从全血中去除各种致病因子。目前，研究人员们已经设计并研究了Fe₃O₄ MNPs在处理由内毒素、尿毒素、六价铬等引起的疾病上的应用 ^[18-22]。例如，SHI等^[18]设计并合成了一种具有良好抗菌活性的咪唑类离子液体（imidazolium-based ionic liquids, IBIL），并利用聚多巴胺（polydopamine, PDA）涂层作为血液兼容平台，将离子体固定在PDA涂层上，形成血液兼容的磁性粒子（Fe₃O₄@PDA-IBIL）。该磁性粒子对全血中的病原体和细菌内毒素具有良好的清除效果，不会显著激活血细胞及补体的凝血反应。Fe₃O₄@PDA-IL颗粒对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的捕获效率分别达到了（80.5 ± 0.4）%、（61.3 ± 0.8）%、（27.3 ± 1.5）%和（32.5 ± 1.4）%。此外，病原菌释放的脂多糖内毒素也能通过静电作用被清除，从而进一步抑制脓毒症的发生。

1.4 酶催化治疗

Fe₃O₄ MNPs具有类似酶的活性，并且这种活性具有pH依赖性。这些纳米酶能在温和的pH条件下催化H₂O₂分解_，生成如H₂O和O₂的产物，模拟酶的生物活性。更重要的是，在弱酸性条件下，它们可以以H₂O₂为底物，通过生成羟基自由基（OH）产生剧毒的活性氧（reactive oxygen species, ROS），表现出类似过氧化物酶样的活性^[23]。

李香著团队^[24]合成了一种具有类似过氧化氢酶活性的钴掺杂四氧化三铁纳米酶（Co-Fe₃O₄）。研究发现，Co-Fe₃O₄纳米酶能以剂量依赖的方式减少小鼠海马神经元细胞因氧化应激损伤所产生的活性氧和自由基，并减轻神经炎症的发生。该纳米酶能够显著改善由脑缺血再灌注损伤引起的小鼠神经功能缺陷，减少脑梗死体积，其神经保护作用通过减少氧化应激、抗炎以及抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化等多种机制实现^[24]。

CAI等^[25]研究发现，纳米酶的应用受限于肿瘤组织中缺氧微环境。为此，他们开发了一种整合血红蛋白并包裹光敏剂姜黄素的供氧磁性纳米酶。研究显示，这种纳米酶能够通过活性氧诱导的协同效应治疗乳腺癌，对癌细胞造成致命性损伤，有效抑制肿瘤生长^[25]。

一些研究发现，纳米酶在生理条件下能够调节ROS水平的，通过破坏细菌的生物膜和生物大分子（如磷脂、蛋白质和DNA）来产生抗菌性能^[26]。由此可见，四氧化三铁纳米酶在生物医学领域，特别是肿瘤治疗、炎症、感染性疾病等多个方面，均展现出显著的治疗效果。

2 疾病辅助诊断

2.1 核磁共振成像

核磁共振成像技术（magnetic resonance imaging, MRI）凭借其非侵入性和高分辨率的特点，已经成为现代医学中最为关键和有影响力的活体生物成像技术之一^[27-28]，并在临床中广泛用于可视化药物在体内的传输路径。然而，传统的MRI敏感度较低，需使用造影剂提高图像质量。过去的几十年里，研究人员不断探索利用各类纳米材料作为新型MRI造影剂，以克服传统造影剂的局限性，这些纳米材料具有尺寸可控、表面可修饰、良好的生物相容性以及被动靶向等优点^[29-30]。其中，Fe₃O₄ MNPs因其独特的性质而备受关注，但也同时也面临着稳定性不佳、结晶度不高、横向弛豫率不足等问题^[31-32]。

为了提升Fe₃O₄ MNPs在MRI应用中的表现，研究者们采取了两种主要的改进策略：一是对Fe₃O₄ MNPs进行表面修饰；二是将Fe₃O₄ MNPs制备成具备T ₁-T ₂双模态功能的造影剂。首先，表面修饰是增强Fe₃O₄ MNPs在MRI中效果的一种有效途径。LI B等^[33]成功合成了聚多巴胺包覆的Fe₃O₄纳米复合材料，表现出优异的MRI对比增强效果，其横向弛豫率高达337.8 mM^-1s^-1，显著超过了市售的常规MRI造影剂。此外，由于其出色的稳定性，该纳米复合材料在MRI应用中能够长期保持其性能，为作为T ₂加权MRI造影剂在未来临床应用中提供了可靠的诊断依据。LIANG等^[34]通过卟啉-脂质修饰Fe₃O₄纳米粒，用于跟踪纳米粒在体内的生物分布情况，并评估药物治疗的效果，从而提高了MRI成像的灵敏度。再者，针对单一模态造影剂（如T ₁或T ₂）存在的局限性，例如T ₁造影剂容易被排泄、扫描时间短且对肾功能不全患者存在潜在风险，以及T ₂造影剂可能引起图像错误判断和背景伪影等问题，研究人员转向开发T ₁ - T ₂双模态造影剂^[35-36]。YANG等^[37]成功合成了一种能够区分良性和恶性肿瘤的复合核磁成像纳米探针，该探针由磁性Fe₃O₄和顺磁性Fe -单宁酸核壳结构构成，实现了T ₁ - T ₂双模态加权磁共振成像。该探针能够在肿瘤部位积聚，并在T ₂加权展示肿瘤的位置、大小、形态以及肿瘤与正常组织边界的结构信息。由于恶性肿瘤细胞代谢活跃，通过糖酵解途径快速产生的三磷酸腺苷浓度显著高于正常组织，激活了探针T ₁信号，有助于区分良性与恶性肿瘤。另一方面，ZHANG等^[38]开发了单宁酸矿化的蛋白质包裹Fe₃O₄ MNPs，当被肿瘤细胞摄取后释放Fe^{3 +}，释放的Fe^{3 +}可以提高T ₁加权的MR性能，而Fe₃O₄ MNPs本身具备T ₂加权的MR成像能力，由此产生双模态MR成像，实现对肿瘤的高灵敏MRI诊断。

总之，研究人员研发设计的T ₁ - T ₂双模态Fe₃O₄ MNPs造影剂具有优异的生物相容性，能在正T ₁加权和负T ₂加权成像中同时增强对比度，大幅提升了诊断的准确性，预示着其在临床诊断应用中的广阔前景。

2.2 蛋白质与核酸的分离提纯

在生物医学领域，从复杂的生物样本中高效且选择性地分离和纯化蛋白质及核酸对于疾病诊断和生物合成研究至关重要。传统的分离纯化方法包括色谱法、离心法、吸附法以及磁分离技术^[39-42]。近年来，Fe₃O₄ MNPs因其便捷的磁响应性质，在蛋白质和核酸的分离纯化中获得了广泛关注^[43-44]。然而，未经修饰的Fe₃O₄ MNPs由于磁偶极相互作用容易发生聚集，这对其实现生物体系中的应用造成了显著影响^[45]。

为解决这一难题，研究人员深入探讨了Fe₃O₄ MNPs的特性和结构，成功开发出稳定性更高、分散性更好的新型Fe₃O₄ MNPs，使其在蛋白质与核酸的精确分离纯化中表现出色。例如，Ni²⁺和Na，Na-双（羧甲基）-L-赖氨酸水合物对组氨酸具有高度亲和力，因此常用于修饰Fe₃O₄ MNPs以分离纯化带有组氨酸标记的蛋白质。GE团队^[46]报道了一种由聚苯乙烯（polystyrene, PS）包覆的Fe₃O₄@PS-ANTA-M²⁺（M=Ni、Co、Cu、Zn）纳米球，其中金属离子被PS外壳表面的Na，Na-双（羧甲基）-L-赖氨酸水合物（Na,Na-Bis（carboxymethy）-L lysine hydrate, ANTA）络合，作为高效且特异的结合位点，能够选择性地固定带有组氨酸标记的蛋白质。

对于核酸的分离纯化，研究人员常采用二氧化硅、有机配体等非磁性材料对Fe₃O₄ MNPs进行表面修饰。FEI等^[47]巧妙地将氟碳表面活性剂（fluorocarbon surfactant, FS）和SiO₂涂覆在Fe₃O₄纳米粒上，形成双涂层，其表面带负电荷的酯键基团易于与核酸结合。而在FS @ SiO₂涂层中，连接核酸的离子桥发生翻转并经由亲水亲油性变化和洗脱缓冲液洗涤的双重作用下会被彻底破坏，使得核酸得以大量释放，从而显著提高核酸的分离率和提取效率。

2.3 细胞分离

在细胞分离领域，Fe₃O₄ MNPs展现了强大的分离与吸附能力，具有反应条件温和、成本低廉和操作简便等优点。功能化的Fe₃O₄复合材料对细胞、病毒、蛋白质、核酸等多种生物活性物质均表现出优异的特异性和极高的分离效率^[48]。其基本工作原理是利用磁性纳米材料作为不溶性载体，通过在其表面键合具有生物活性的吸附剂或其他特异性配体，借助这些活性物质与目标细胞间特异性相互作用，在外加磁场的作用下实现细胞的高效分离。

单克隆抗体与超顺磁性氧化铁纳米颗粒（superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SPIONs）的结合已成为一种潜在的多功能临床工具，可以用于癌症的有效诊断及治疗监测。尽管存在将多种抗体连接到氧化铁纳米颗粒的方法，但在这一领域仍需采用新的、更具成本效益且更为简便的偶联技术。

在当前的研究中，采用溴化氰将抗 CD3 单克隆抗体偶联到羧甲基葡聚糖包被的Fe₃O₄纳米颗粒上。此外，标准化的生物偶联方法被用作阳性对照。实验结果显示，在注射后30 min进行磁共振成像，并通过普鲁士蓝染色确认了人异种移植肿瘤中偶联抗体的存在。该偶联方法被证实能够以高纯度有效地从全血中分离CD3⁺ T淋巴细胞^[49]。

此外，使用聚多巴胺包被的多孔磁性纳米颗粒能够有效分离并进行光热，杀伤耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。聚多巴胺因其优异的细菌亲和力，可将纳米颗粒固定在细菌表面，通过施加磁场在30 min内快速高效地捕获和分离耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，去除率超过99%^[50]。

2.4 免疫分析

在免疫分析领域，Fe₃O₄ MNPs展现出独特的应用潜力。一种以β-环糊精（β-cyclodextrin, β-CD）、氧化石墨烯（graphene oxide, GO）共同构建的复合材料GO/Fe₃O₄/β-CD，被涂布于玻碳电极表面形成纳米结构膜，通过与β-CD的主客体相互作用将抗5-甲基胞嘧啶抗体固定在修饰的电极上^[51]。固定化抗体（图1）可以直接捕获目标物质，无须设计特定的序列。借助氧化还原循环辅助信号放大的机制，该方法提高了免疫传感分析的灵敏度。在此系统中，固定化抗体特异性识别并直接捕获含有O^6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O-6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）启动子序列的DNA。MGMT-DNA的甲基化水平可通过Ru（NH₃）₆ ³⁺作为电化学信号指示器进行检测。Ru（NH₃）₆ ³⁺的氧化还原循环由Fe（CN）₆ ^3-触发，并进一步放大电流响应，使得检测限低至0.0825 pM。目前，该电化学方法已成功应用于生物样品中甲基化MGMT-DNA的分析和RNA中N^6-甲基腺苷等其他甲基化修饰的检测。

此外，Fe₃O₄ MNPs因其生物和化学惰性，被普遍认为是理想的成像和分离试剂基质^[52]。Fe₃O₄是最常见的磁性纳米材料之一，同时包含Fe（Ⅱ）和Fe（Ⅲ），具有八面体结构（图2）^[53]。Fe₃O₄ MNPs因其稳定性、表面效应、量子尺寸效应及电磁特性等独特的物理和化学性质，在污水处理方面表现出潜在的应用价值。基于此，研究人员开发了一种创新型的免疫测定方法，其中抗体修饰的磁铁矿纳米颗粒具有捕获、分离与检测的功能。这些磁性纳米颗粒凭借其出色的稳定性、简便的制备流程和多功能特性，在医学、生物技术和环境化学等领域均展现出了广阔的应用前景。

3 小结与展望

Fe₃O₄ MNPs凭借其独特的物理化学特性能，在生物医学研究与应用中展现出广泛的应用潜能，涵盖磁共振成像、药物递送、生物分子分离纯化、血液净化、肿瘤磁热疗、细胞分离、免疫检测与临床诊断等多个前沿领域。然而，为了充分发挥其潜力并促进临床转化，还需应对并解决一系列关键技术挑战：首先，亟待增强Fe₃O₄ MNPs在血液循环中的稳定性，减少其被免疫系统清除的可能性，确保药物有效成分能够完整地传递至目标部位。其次，需要进一步优化Fe₃O₄ MNPs的表面功能化及其与亲和配体的结合效率，并深入研究其在生物环境中的生物效应和潜在毒性，以设计出兼具磁性、荧光、热敏性的多功能复合纳米颗粒，实现单一材料的多功能应用。最后，提倡开发高效且环保的合成技术，简化Fe₃O₄ MNPs的制备工艺，降低生产成本，确保其满足严格的生物医学安全与效能标准，从而促进其在临床实践中的广泛应用。

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基金资助

教育部“春晖计划”合作科研项目(202200618)

大学生创新创业训练计划项目(202310632087)