TTK高表达导致导管癌初级纤毛缺失：基于TCGA/GTEx数据库的整合分析

摘要

目的 探究导管癌（乳腺、胰腺及胆管癌）中初级纤毛缺失的机制。方法 通过整合癌症基因组图谱和基因型-组织表达数据库中乳腺导管癌、胰腺导管腺癌和胆管癌及其对应正常组织的转录组数据，筛选差异表达的纤毛相关基因（纤毛成分基因和调控基因）。进行基因本体论和京都基因与基因组百科全书富集分析、生存分析（单变量Cox回归、KaplanMeier生存曲线）、相关性分析。利用组织芯片免疫组化和免疫荧光在临床样本（胆管癌、乳腺癌）和人肾小管上皮细胞中验证关键因子苏氨酸/酪氨酸激酶（TTK）的蛋白表达、定位及其与预后的关系。结果 在3类导管癌中鉴定出显著差异表达的纤毛相关基因（共同差异纤毛成分基因25个，其中上调10个、下调4个；共同差异纤毛调控基因7个，上调4个；其中TTK归类于共同上调的差异纤毛成分基因）。富集分析显示，纤毛相关差异基因主要涉及纤毛组装、微管运动、刺猬信号通路、泛素-蛋白酶体降解通路等。生存分析显示，TTK高表达是3类导管癌共同的不良预后因子（乳腺导管癌：P=0.045；胰腺导管腺癌：P=0.006；胆管癌：P=0.073），且TTK在乳腺导管癌、胰腺导管、胆管癌中的对数倍数值（log₂FC）分别为4.73、3.65、3.16（均P<0.001）均为高表达，同时，TTK蛋白高表达与患者不良预后显著相关（P<0.001）。免疫荧光证实TTK定位于纤毛基体区。相关性分析显示，TTK表达与多个核心纤毛基因显著相关。结论 TTK过表达通过定位于纤毛基体区发挥作用，干扰了纤毛的正常组装，从而影响了导管癌的纤毛缺失，靶向抑制TTK可成为恢复纤毛功能、阻断导管癌进展的新型治疗策略。

关键词

TTK蛋白激酶 / 初级纤毛 / 乳腺癌 / 胰腺肿瘤 / 胆管癌