含缩氨基脲结构的4-苯氧基喹啉类c-Met激酶抑制剂的合成与抗肿瘤活性

摘要

基于4-苯氧基喹啉类Type II型小分子c-Met激酶抑制剂的结构特点,设计并合成了13个含缩氨基脲结构的4-苯氧基喹啉类化合物.采用迁移率改变法（MTS）测试了目标化合物对c-Met激酶的抑制活性.采用噻唑蓝（MTT）法测试了目标化合物对A549,PC-3,AGS和MKN45细胞的体外抗增殖活性.体外抗肿瘤活性实验结果表明,大部分化合物对c-Met激酶和4种肿瘤细胞株均具有较好的抑制活性.其中化合物6f和6k具有优秀的抑制c-Met激酶活性[c-Met的半数抑制浓度(IC₅₀)分别为14.50和15.68 nmol/L].化合物6f对A549,PC-3,AGS和MKN45细胞的IC₅₀值分别为0.93,7.81,12.88和2.58μmol/L;化合物6k对A549,PC-3,AGS和MKN45细胞的IC₅₀值分别为0.67,6.60,3.04和0.88μmol/L.抗肿瘤作用机制研究结果表明,化合物6k可诱导MKN45和A549细胞发生细胞凋亡,并能够抑制2种肿瘤细胞的迁移能力.

关键词

药物分子设计 / c-Met抑制剂 / 4-苯氧基喹啉 / 缩氨基脲 / 抗肿瘤活性