基于CVL-231的环丁胺类M4正向变构调节剂的设计、合成与活性

摘要

以临床前药物CVL-231为先导化合物,引入高活性化合物VU6000918中的2-三氟甲基吡啶基团,通过改造杂环基团设计合成了27个2-三氟甲基吡啶氮杂环丁烷酰胺类化合物.采用FLIPR荧光检测技术测定了化合物对M4受体细胞的变构调节活性.结果表明,部分化合物展现出显著的细胞活性,其中化合物Ⅳ1,Ⅳ12,Ⅳ20,Ⅳ23,Ⅳ25,Ⅳ26和Ⅳ27的活性尤为突出.半最大效应浓度(EC₅₀值)测定结果显示,化合物Ⅳ23的EC₅₀值低至979 nmol/L,略高于阳性对照VU0467154.通过构效关系分析发现,喹啉环的引入对活性的提升具有重要作用,尤其是4-甲基喹啉结构.分子对接模拟结果表明,化合物Ⅳ23与M4受体蛋白（7TRP）存在氢键和π-π堆积相互作用,这可以解释其与目标蛋白之间可能的作用机制.化合物Ⅳ23作为一种具有潜在前景的M4正向变构调节剂先导化合物,为后续的结构优化和药物开发提供了重要的研究基础.

关键词

M4正向变构调节剂 / 三氟甲基吡啶 / 环丁胺 / 合成 / 分子对接