异腈二聚反应研究进展

Recent Advances in the Study of Isocyanide Dimerization Reaction

摘要

含氮杂环化合物在药物化学、合成化学及材料科学等领域都具有广泛的应用价值，且有效的含氮杂环合成策略是被广泛研究的主题。异腈二聚反应已逐渐发展成为一种重要的氮杂环化合物合成方法，近年来的研究成果也彰显了其巨大的发展潜力。归纳总结近年来异腈二聚反应在合成氮杂环化合物方面的研究进展，主要介绍异腈的“头碰头”二聚、多聚反应，α-酸性异腈参与的环化反应以及可见光介导的异腈二聚反应，并对该类反应未来的发展进行展望。

Abstract

Nitrogen-containing heterocyclic compounds possess extensive application value in fields such as medicinal chemistry， synthetic chemistry， and materials science， and effective synthesis strategies for nitrogen-containing heterocycles have been a widely researched topic. The isocyanide dimerization reaction has gradually developed into an important method for synthesizing nitrogen-containing heterocyclic compounds， and recent research results have highlighted its significant development potential. This paper summarizes the recent advances in the study of the isocyanide dimerization reaction for the synthesis of nitrogen-containing heterocycles， mainly introducing the “head-to-head” dimerization and polymerization reactions of isocyanides， cyclization reactions involving α-acidic isocyanides， and visible light-mediated isocyanide dimerization reactions， while also providing an outlook on the future development of this field.

Graphical abstract

关键词

异腈 / 二聚反应 / 氮杂环化合物

Key words

isocyanides / dimerization reaction / nitrogen-containing heterocyclic compounds

氮杂环化合物广泛存在于天然产物^［1］、药物分子^［2］及具有生物活性的化合物中。例如，具有抗炎、抗病毒作用的生物碱马里诺喹啉（marinoquinolines）^［3-4］、骆驼宁碱 A（luotonin A）^［5］；药物分子膜海鞘菌素（hymenialdisine）是细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）CDK1、CDK2^［6］以及糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）的抑制剂^［7］；苯并嘧啶类抗癌药物CQS可抑制拓扑异构酶 II（topoisomerase， Top II）的活性，诱导癌细胞凋亡^［8］；联吡啶^［9］和喹啉联吲哚^［10］常作为金属催化剂的配体等（图1）。

异腈化合物在合成含氮杂环化合物中具有重要作用^［11-13］，通过异腈二聚反应可以高效合成氮杂环化合物^［14］。根据反应机理，异腈二聚反应大致可分为异腈“头碰头”偶联反应、α-酸性异腈参与的环化反应以及可见光介导的二聚反应。文中聚焦异腈二聚反应，从上述3种反应模式出发，讨论异腈二聚反应的研究进展，评价其创新性及实际应用价值。

1 异腈“头碰头”二聚、多聚反应

异腈“头碰头”二聚、多聚反应是指通过异氰基“头碰头”偶联反应，生成关键的1，4-二氮杂丁三烯活性中间体，该中间体再经环化反应构建结构多样的氮杂环类化合物。异腈“头碰头”偶联反应可分为同二聚、杂二聚及多聚反应。

1.1 异腈“头碰头”同二聚反应

在1977年，Hofle等^［15］在制备异腈时偶然发现异腈的同二聚现象：异氰基亚胺1在Ag催化及加热条件下，通过1，4-二氮杂丁三烯中间体可实现异腈的同二聚反应^［12］（图2）。2001年，Kobayashi等^［16］报道了2-异氰基苯乙烯3在高温、无过渡金属催化剂下，通过“头碰头”偶联反应，生成取代的联喹啉化合物4（图3）。

后来，异腈“头碰头”同二聚反应的底物适用范围不断扩大，研究者合成出多种氮杂芳烃，如2010年，Shao等^［17］报道通过2-异氰基吡啶5的“头碰头”偶联反应，合成对称的含氮稠环化合物6（图4）。

2021年，Dong等^［18］将异腈“头碰头”同二聚反应的底物适用范围扩大至查尔酮异腈7，通过两分子查尔酮异腈的“头碰头”偶联反应，合成出吡咯稠合二吲哚化合物8（图5）。

1.2 异腈“头碰头”杂二聚反应

在异腈“头碰头”同二聚反应的基础上，Hu等^［19］在2016年开创性地发展了两分子异腈的杂二聚反应：查尔酮异腈9和芳基异腈10，在加热条件下生成非对称的1，4-二氮杂丁三烯中间体。然后，该中间体发生亲电环化反应，生成吲哚并吡咯的多氮稠环化合物11。该反应拓宽了异腈“头碰头”偶联反应的适用范围，为设计、合成非对称的含氮杂环化合物提供了新方法（图6）。

2019年，Su等^［20］报道了2-异氰基苯氧基丙烯酸酯12与芳香族或脂肪族异腈13的杂二聚反应。该反应通过分子内Michael加成、开环和环化等反应，实现了两分子不同异腈的［1+5］环化反应，生成了苯并［1，4］ 嗪酮衍生物14（图7）。

最近，Liu等^［21］报道了1，3-二烯基异腈15的选择性“头碰头”同二聚或杂二聚反应（图8）。该反应在无过渡金属参与的条件下，实现了由非吡啶前体构建对称的联吡啶类化合物16及非对称的联杂环化合物骨架17。

1.3 异腈“头碰头”多聚反应

2022年，随着对异腈 “头碰头”偶联反应的深入研究，Bao等^［22］开创性地实现异腈的杂三聚交叉环化反应，为一步合成复杂的多氮杂环化合物提供了新方法（图9）。该反应的机理：首先，两分子不同异腈18，19发生选择性“头碰头”偶联反应，生成高反应活性的非对称1，4-二氮杂丁三烯中间体Ⅰ；其次，Ⅰ经6π电环化反应，生成烯酮亚胺中间体Ⅱ；然后，Ⅱ经芳构化生成N-芳基亚胺Ⅲ；再次，Ⅲ与第三个异腈20发生亲核加成反应，生成氮杂炔正离子中间体Ⅳ；最后，Ⅳ经环化异构化反应，生成喹啉联吲哚21。

2023年，Bao等^［23］在异腈“头碰头”偶联反应的基础上，发展了异腈多组分反应：弱亲电的邻二异氰基芳烃22与另一个异腈23，通过化学选择性异二聚化反应，生成了苯并吡嗪基两性离子关键中间体。该中间体再被捕获剂（如水、醇、酚、叠氮化合物及活化烯烃等）原位捕获，生成多样苯并吡嗪衍生物（图10）。该反应突破了传统异腈多组分反应（multi-component reaction，IMCR）依赖强亲电试剂的局限，且反应中无需过渡金属参与。同时，通过该策略发现并验证了苯并吡嗪基两性离子中间体，拓展了对IMCR反应机理的认知。

1.4 过渡金属催化的异腈 “头碰头”二聚反应

异氰基具有特殊的电子排布，使其具有类卡宾的性质。多种过渡金属通过配位实现与强配位能力异氰基发生插入反应，实现异腈“头碰头”二聚反应。2018年，Sun等^［24］发展了Pd催化的异腈同二聚反应：将异氰基连续两次插入C—Pd键，再通过1，4-二氮杂丁三烯-Pd （Ⅱ）中间体，合成出9-咔唑基-6-菲啶基甲酮化合物32（图11）。

2020年，Wang等 ^［25］报道了Rh催化的烯基异腈同二聚环化反应（图12）。研究结果显示，该反应的可能机理：Rh催化异腈33的插入反应，生成1，4-二氮杂丁三烯中间体Ⅱ。Ⅱ经6π电环化、1，3-质子转移等反应，生成异喹啉联噁唑化合物34。

同年，Tao等^［26］报道了Tl催化的两分子异腈同二聚新型反应策略（图13）。研究结果显示，该反应的机理：Tl催化异腈35的“头碰头”二聚反应，生成1，4-二氮杂丁三烯中间体Ⅰ；而Ⅰ经进一步的亲核加成、氧化还原反应生成双自由基中间体Ⅲ；最后，Ⅲ通过自由基加成、开环和成键反应，生成大环杂芳烃36。其中，路易斯酸催化剂TlOAc可能通过σ配位活化异氰基团。

2024年，Dai等^［27］发展了Pd催化的异腈多聚反应（图14）。同样，反应中将异氰基连续两次插入，并经1，4-二氮杂丁三烯-Pd （Ⅱ）中间体Ⅱ，合成出了二氨基苯并吡嗪化合物39。

2 α-酸性异腈参与的环化反应

Cu、Ag等过渡金属催化剂可活化异腈化物。α-酸性质子的官能团化异腈（α-酸性异腈），是经碱攫取α-H产生的碳负离子中间体，是一类非常重要的1，3-偶极子，能与各种亲偶极体发生环化反应。α-酸性异腈与异腈的环化反应，根据环化方式，可分为［3+2］型、［4+2］型。

2.1 α-酸性异腈参与的 [3 + 2] 环加成反应

1999年，Grigg等^［28］报道了首例Ag催化α-酸性异腈的自身［3+2］环加成反应，合成出了咪唑类化合物（图15）。

2006年，Kanazawa等^［29］报道了首例Cu催化芳基异腈与α-酸性异腈的［3+2］环加成反应，合成出了乙酯基取代的咪唑类化合物（图16）。

随后，Pooi等^［30-31］分别将此类［3+2］反应的底物适用性扩大至苄基异腈45和对甲苯磺酰基甲基异腈（TosMIC）47（图17）。

2019年，Xu等^［32］在上述［3+2］环加成反应基础上，进一步发展了Cu催化缺电子芳基异腈与α-酸性异腈、S-苯基硫代苯磺酸酯的3组分反应，合成出了巯基取代的咪唑类化合物（图18）。

2017年，Gao等^［33］发展了异腈插入羰基的新反应：三氟甲基取代的α-酸性异腈53与邻酰基芳基异腈52经［3+2］环化反应，生成 二嗪并吲哚化合物。该反应经历三元环中间体，为合成具有生物活性的三氟甲基取代的 二嗪并吲哚骨架提供了新方法（图19）。

随后，Guo等^［34］发展了α-酸性异腈与邻烯酰基芳基异腈的化学选择性串联双环化反应：α-酸性异腈被碱攫取氢后产生的碳负离子，优先进攻邻烯酰基芳基异腈中的双键，并发生形式上的［3+2］环加成反应。然后，加成产物再经异腈插入、质子化反应，生成吡咯并氮杂䓬酮衍生物（图20）。

最近，Zhang等^［35］开发了α-酸性异腈与邻烯芳基异腈的化学选择性3组分串联双环化反应（图21）：α-酸性异腈优先进攻邻烯芳基异腈中的双键，生成对甲苯磺酰基取代的吡咯并喹啉化合物60。然后，60再经衍生化反应生成马里诺喹啉（Marinoquinoline，MQ）A~C及K等生物碱。

2.2 α-酸性异腈参与的[4+2]环加成反应

2017年，Hu等^［36］发现在Ag、Li盐催化下，α-酸性异腈与芳基异腈发生［4+2］环加成反应而非［3+2］环加成反应，并生成苯并吡啶酮化合物（图22）。研究结果显示，该反应机理：首先，碳负离子进攻异氰基生成α-酰胺基亚胺中间体Ⅰ；然后，Ⅰ脱去AgCN，生成α-酰胺基酮亚胺中间体Ⅱ；最后，Ⅱ经1，3-胺基转移、6π电环化反应，最终生成苯并吡啶酮化。

随后，Hu等^［37］将α-酸性异腈参与的［4+2］环加成反应中另一分子（异腈）底物范围扩大至烯基异腈：在Ag催化条件下，α-取代的异氰基乙酰胺与烯基异腈反应，生成氨基吡啶醇类化合物（图23）。

3 可见光介导的异腈二聚反应

目前，可见光介导的两分子异腈交叉杂环化反应研究已取得重要进展。2025年，Guo等^［38］报道了首例通过光、Cu协同催化，实现两分子不同异腈的自由基串联环化反应，进而构建了一系列骆驼宁碱 A及其衍生物。该研究揭示光、Cu协同催化循环的反应机理，为高效合成喹啉酮生物碱提供了新方法（图24）。同时，该反应也首次实现了氮中心自由基与异腈的串联环化反应，为异腈参与的自由基串联反应的进一步研究开拓了新视野。

4 总结与展望

异腈“头碰头”同二聚、杂二聚及多组分反应，α-酸性异腈参与的串联杂环化反应，均已取得长足发展；可见光介导的两分子异腈交叉串联环化反应也取得新突破。然而，异腈二聚反应大多需要过渡金属催化或高热等条件，相比之下，光化学手段显示出较大的潜力和优势，可以更温和、更绿色及更高效地通过自由基级联反应合成氮杂环化合物。可见，光催化异腈二聚反应仍有较大的发展空间，期望未来能更好地将光化学手段用于异腈二聚反应，为绿色合成氮杂环类天然产物、药物分子提供可能性。同时，在电催化条件下，通过异腈的自由基串联反应可合成酰胺类^［39］、异硫与硒脲类化合物^［40］等。因此，通过电化学介导的自由基串联反应实现异腈二聚反应，也是值得研究的新方向。除此之外，异腈的手性催化反应是构筑中心手性^［41］、轴手性^［42］含氮杂环化合物的重要方法，通过手性催化实现异腈的不对称二聚反应，也是具有重要研究意义的新方向。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(22101159)

国家自然科学基金资助项目(22171168)

山东省自然科学基金资助项目(ZR2022YQ11)