维生素D与女性生育力及生殖系统疾病的研究进展

Research advances in the role of vitamin D in female fertility and reproductive system diseases

摘要

维生素D受体在女性生殖器官中广泛表达，维生素D与维生素D受体结合调节体内骨和钙稳态，参与炎症、细胞介导免疫、细胞周期和凋亡等多种信号通路。维生素D对卵泡发育和卵巢储备、子宫内膜容受性有调节作用；维生素D缺乏与多囊卵巢综合征病理进程有关；补充维生素D对预防卵巢早衰、子宫肌瘤、子宫内膜异位症和卵巢癌有重要意义；体内维生素D水平与体外受精结局也有一定相关性。维生素D缺乏是一个主要公共卫生问题，合理补充维生素D，有益于维护女性生殖健康。

Abstract

Vitamin D receptor（VDR） is widely expressed in female reproductive organs，and vitamin D binds with VDR to regulate bone and calcium homeostasis and participate in various signaling pathways such as inflammation，cell-mediated immunity，cell cycle，and apoptosis inside the body. Vitamin D regulates follicular development，ovarian reserve，and endometrial receptivity，and vitamin D deficiency is associated with the pathological process of polycystic ovary syndrome. Vitamin D supplementation is of great significance in preventing premature ovarian failure，uterine myoma，endometriosis，and ovarian cancer. The level of vitamin D inside the body is also associated with the outcome of in vitro fertilization. Vitamin D deficiency is a major public health problem，and reasonable supplementation of vitamin D may help to maintain female reproductive health.

关键词

维生素D / 卵巢储备 / 内膜容受性：多囊卵巢综合征 / 卵巢早衰 / 子宫肌瘤 / 子宫内膜异位症 / 卵巢癌 / 体外受精

Key words

vitamin D / ovarian reserve / endometrial receptivity / polycystic ovarian syndrome / premature ovarian failure / uterine myoma / endometriosis / ovarian cancer / in vitro fertilization

维生素D（vitamin D，VD）是人体必需的脂溶性类固醇激素，VD有VD₂（又称麦角钙化醇）和VD₃（又称胆钙化醇）2种主要形式，二者不能相互转化。VD₃占VD总量的90%以上，可通过饮食吸收，但主要由表皮细胞中的7-脱氢胆固醇经紫外线UV-B辐射转化成VD前体^[1]，随后在肝脏中经25羟化酶催化转化成为25-羟维生素D₃（25-(OH)D₃，骨化二醇），后者与维生素D结合蛋白（vitamin D binding protein，DBP）结合经血液循环运输到肾脏，在近曲肾小管由1α-羟化酶（CYP27B1）作用转化为具有生理活性的1α，25-二羟维生素D₃（1α,25-(OH)₂D₃，骨化三醇），被DBP转运至靶器官与维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合发挥其生理功能^[2]。

VD₃的所有形式中，只有1α,25-(OH)₂D₃具有生物活性并激活靶组织中的VDR。血清中25-(OH)D₃半衰期约为3周，是人体循环中VD的主要代谢物，也是监测VD水平最适合的指标^[2]。北美内分泌指南提出血清25-(OH)D₃浓度<50 nmol/L（<20 ng/mL）为维生素D缺乏；50~75 nmol/L之间（20~30 ng/mL）是VD不足；大于75 nmol/L（>30 ng/mL）为VD充足。血清浓度大于375 nmol/L（>150 ng/mL）与毒性和不良反应有关^[3]。

VDR广泛分布于组织和器官，1α,25-(OH)₂D₃与VDR结合后调节体内调节骨和钙稳态，参与炎症、细胞免疫、细胞周期及凋亡等多种信号通路。本文就VD与女性生殖力及生殖系统疾病的研究进展进行综述。

1 VD的作用途径

1α,25-(OH)₂D₃的生物学效应有基因组与非基因组2种途径。VDR是亲核蛋白，属于类固醇激素/甲状腺激素受体超家族成员；VDR作为转录因子，能够调节多种内分泌和细胞功能，包括钙代谢^[1]。基因组途径中骨化三醇-VDR形成复合物，该复合物再与视黄醇X受体（retinoid X receptor，RXR）形成异源二聚体，后者移位到细胞核中并与维生素D反应元件（vitamin D response elements，VDRE）结合，诱导转录共激活物或共抑制物的募集，从而调节靶基因表达。有报道VDR调节的人类基因组中的基因超过3%^[1]。在非基因组途径中，骨化三醇与细胞膜上的VDR结合，或与膜相关快速反应类固醇结合蛋白（membrane-associated rapid response steroidbinding protein，MARRS）结合，通过跨膜信号转导引起机体多种组织细胞增生、分化和功能的调节，这种快速生物学效应不依赖基因转录，作用迅速但不持久^[4]。

2 VD与女性生育力

2.1 VD与卵巢储备的相关性

卵巢储备是指卵巢中卵泡的数量和质量。它有效反映女性排卵能力、性激素分泌能力及生殖潜能，是评价女性生育能力的一个重要指标。临床上一般用促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，FSH）、窦性卵泡计数（antral follicle counting，AFC）和抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）来评估卵巢储备。AMH属于转化生长因子家族糖蛋白，由卵巢中初级、腔前和小腔卵泡的颗粒细胞产生，且不受月经周期影响。AMH抑制原始卵泡的募集，减缓卵泡的闭锁和死亡，从而维持卵巢储备。

研究发现，AMH基因的启动子中有VDRE，提示VD₃影响AMH基因的表达，VD₃可以通过激活AMH基因中的VDRE来增加AMH的产生，影响卵巢储备^[5]。Wojtusik等^[6]体外培养发现VD降低鸡3~5 mm和6~8 mm卵泡颗粒细胞上AMH mRNA的表达，并且呈剂量相关性降低，但对2组卵泡颗粒细胞中FSHR mRNA的表达和细胞增殖均有显著的促进作用。VDR敲除雌性小鼠表现为高促性腺激素性性腺功能减退，FSH水平高而雌激素水平低，低水平的VD₃与人类原发性卵巢功能不全有关。饮食中补充VD₃能改善卵泡活力和生长，以及卵泡E2和P的产生^[7]。VD₃注射可改善卵泡形态和卵泡细胞超微结构（如细胞连接、内质网和脂滴）以及血清睾酮水平^[8]。Merhi ZO等^[9]报道血清VD₃水平与AMH在35岁以下女性中可能存在弱负相关，在40岁以上女性中呈弱正相关。Jukic AMZ等^[10]随机选择华盛顿特区的527名30~49岁的绝经前妇女，发现FSH与VD₃呈负相关，25-(OH)D₃每增加10 ng/mL，尿FSH降低14%。Arefi S等^[11]研究表明，严重低VD水平可能与VD缺乏患者卵巢储备减少有关。Bacanakgil BH等^[12]非随机横断面研究中纳入卵巢储备减退且VD₃缺乏症的不孕妇女62名，补充VD后FSH显著降低，补充VD可改善卵巢储备标志物，因此VD被认为可作为卵巢储备下降和VD缺乏不孕症患者的治疗措施。也有些与上述研究结果不一致。Karimi E^[13]的荟萃分析发现，青少年和成年女性中VD和卵巢储备标记物之间没有显著关联。Moridi I等^[14]纳入24项研究的系统评价表明，VD和AMH之间的关联复杂，因果关系取决于女性的排卵状态，多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）妇女补充VD后血清AMH显著降低，而无PCOS的排卵妇女补充VD后血清AMH显著升高。

VD缺乏可能与卵巢储备有关，对生殖健康有潜在的重要影响。维生素D和AMH水平之间关联有差异,可能与研究对象的异质性有关，其作用机制需要进一步研究。

2.2 VD与卵泡发育

早期发育阶段的卵泡卵母细胞，尤其是原始卵泡和初级卵泡有VDR蛋白表达 ^[15]。研究显示VDR和CYP27B1基因敲除小鼠的卵巢间质组织增加，卵泡发育减弱，黄体缺乏，排卵障碍，这证实了VD₃对卵泡发生的影响。当卵泡发育到窦前和窦卵泡阶段时，VDR在颗粒细胞（granulosa cells，GC）中的表达量随卵泡直径增加而增加，添加VD₃对GC可引起VDR、类固醇性急性调节因子（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）和3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD）mRNA表达增加。表明VD可能直接作用于卵母细胞和GC，以维持或改变原始卵泡的静止状态，并调节生长卵泡的生长和成熟。

Xu J等^[16]体外分离恒河猴窦前卵泡并将其培养，添加低浓度（25 pg/mL）或高浓度（100 pg/mL）的1α,25-(OH)₂D₃。低剂量对卵母细胞生长、窦前卵泡的存活和发育具有积极影响，在达到窦卵泡期后，高剂量更有效，并促进卵泡生长。VD₃与早晚期卵泡的生长和发育与颗粒细胞的增殖和分化有关，对卵泡发育作用与剂量和阶段有关。

恒河猴腔前卵泡和窦前卵泡中均表达25-羟化酶和11α-羟化酶，分离的恒河猴卵泡在没有VD的情况下培养时，卵泡VDR mRNA水平降低。补充VD₃后，培养卵泡中VDR mRNA的表达恢复到体内发育卵泡中观察到的水平^[15]。山羊卵巢颗粒细胞中表达VDR，VD₃可能通过调节细胞氧化应激和细胞周期相关基因在颗粒细胞增殖中起重要作用^[17]。对小鼠前成骨细胞和人类淋巴母细胞系的研究表明，VD₃-VDRRXR复合物所占据的VDRE由VD的数量控制，VD₃增强VD₃-VDR-RXR复合物与VDRE的结合，可对VDR表达产生正反馈，以增强其在卵巢中的内分泌和旁分泌信号。

补充VD₃还能提高了环磷酸腺苷（camcyclic adenosine monophosph，cAMP）、雌二醇（estradiol，E₂）和孕酮（progesterone，P4）水平，降低AMH受体（anti-Mullerian hormone receptor，AMHR）和FSHR mRNA表达量。同时，改善卵泡形态和卵泡细胞超微结构（如细胞连接、内质网和脂滴）以及血清睾酮水平^[7-8，18]。VD参与调节线粒体功能和多种细胞过程，包括三磷酸腺苷合成、钙信号传导、活性氧生成和凋亡，这些对卵泡发育和卵母细胞成熟有关键影响。Lee CT等^[19]发现在培养基中补充VD₃可增加PCOS小鼠模型颗粒细胞中线粒体DNA拷贝数、生物发生和膜完整性，并上调抗氧化和抗凋亡因子的基因表达^[20-21]。

VD对卵泡细胞和卵母细胞的影响可能直接通过调节其下游因子，也可能间接通过介导促性腺激素作用。需要适当的动物模型进行良好控制的体内外研究，来探索潜在的分子和细胞机制。

3 VD与生殖系统疾病

3.1 VD与PCOS

PCOS是引起育龄期女性继发闭经和无排卵性不孕的主要原因。PCOS临床表现高度异质，主要以月经周期异常、排卵异常、雄激素增多以及卵巢多囊样改变为基本特征，同时可伴有肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢异常，且发生子宫内膜癌、2型糖尿病、心血管疾病等的远期患病风险也显著增加。研究表明PCOS患者VD₃水平普遍降低，表明VD₃缺乏与PCOS临床症状之间存在关联。

3.1.1 VD与高雄激素

卵巢功能性高雄激素血症是PCOS的主要症状之一。PCOS患者下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin -releasing hormone，GnRH）分泌增加，垂体分泌促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）频率升高，导致循环LH/FSH比率升高，卵泡FSH敏感性降低，细胞色素P450芳香化酶（CYP19A1）活性受抑制，阻止雄激素向雌激素的转化，导致正常卵泡发育停止，不形成主导卵泡，表现为稀发排卵或无排卵^[22]。胰岛素直接通过胰岛素受体或通过胰岛素样生长因子1受体间接作用，加剧LH对卵泡膜细胞的过度刺激^[7，23]。

循环中VD水平降低可以下调CYP19A1的活性和表达，干扰雄激素向雌激素的转化，雄激素浓度增加会阻止排卵前卵泡成熟，还可能导致卵巢囊肿^[24]。

血清VD水平与性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）水平呈正相关^[25]。在超重或肥胖的PCOS患者补充VD和钙3个月后，发现循环中雄激素（总睾酮、雄烯二酮和硫酸脱氢表雄酮）显著降低。

随机对照试验表明补充高剂量VD不仅对游离睾酮，而且对SHBG和游离雄激素指数（free androgen index，FAI）产生有利影响^[26]。PCOS模型大鼠补充VD能改善PCOS的芳香化酶活性和黄体形成，提高雌激素浓度，对治疗起重要作用。Karadağ C等^[27]发现补充VD可增加VD缺乏型PCOS女性的胰岛素敏感性和雄激素水平降低，但对VD缺乏的非PCOS女性没有任何影响。还有些研究认为VD与PCOS的雄激素浓度无关。Mesinovic J等^[28]的一项横断面研究发现PCOS女性的VD代谢物与雄激素之间没有关联。Lazúrová I等^[29]研究了VD₃缺乏和胰岛素抵抗的PCOS妇女补充VD₃的效果，发现VD₃给药不会显著影响雄激素浓度或高雄激素血症的临床特征，但VD₃能增强二甲双胍对LH/FSH比率和睾酮水平。此外，Bakhshalizadeh S等^[30]使用PCOS小鼠模型发现VD₃通过调节AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）调节颗粒细胞中的类固醇生成。

VD可以通过多种途径调节循环中的雄激素，参与PCOS复杂的发病机制，VD₃治疗可能改善PCOS患者卵泡成熟和排卵。

3.1.2 VD 与胰岛素抵抗

PCOS妇女中60%~80%出现胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），VD₃通过胰腺β细胞中VDR的介导对胰岛素分泌和葡萄糖代谢产生直接作用。胰岛素编码基因的启动子中有VDRE序列，VD₃增加胰岛素合成和分泌及其受体的表达。VD₃对胰岛素敏感性的间接影响取决于细胞内钙水平的调节，这对胰岛素非依赖性组织（肌肉和脂肪）中适当细胞信号传导是必要的。此外，它通过抑制促炎细胞因子的产生而增加细胞对胰岛素的敏感性^[24]。

VD₃缺乏与葡萄糖清除和胰岛素分泌受损有关。一项荟萃分析报告补充VD₃可能有助于减少PCOS患者的IR和代谢综合征^[23]。Kotsa K等^[31]研究结果表明，大多PCOS患者的IR和肥胖与VD缺乏和促性腺激素分泌减少有关。补充VD可能改善IR并降低血清雄激素，纠正肥胖青少年VD缺乏状况与胰岛素敏感性的显著改善相关。Seyyed Abootorabi M等^[32]发现在VD缺乏的PCOS患者中补充VD，可改善空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、脂联素和血清VD水平。另外也有结果不同的研究。Ardabili HR等^[33]研究发现，补充VD₃后，血清胰岛素和葡萄糖浓度、胰岛素敏感性或HOMA-IR无显著变化。

值得注意的是，与瘦型PCOS患者相比，肥胖患者的VD₃水平显著降低，表明VD₃缺乏可能是肥胖所致。然而，这种关系目前难以明确评估，需要深入研究VD₃分子参与胰岛素作用的相关过程^[23]。

3.1.3 VD和可溶性晚期糖基化终产物受体

晚期糖基化终产物（advanced glycosylation end product，AGE）是葡萄糖对蛋白质、脂质和核酸进行非酶修饰的产物。胰岛素抵抗导致葡萄糖浓度升高，可能以非酶方式改变蛋白质、脂质和核酸形成AGE。在PCOS患者中观察到AGE的血浆浓度增加及它们在卵泡颗粒和卵泡膜细胞中的积聚。AGE是促炎分子，能够通过激活关键的细胞内信号通路诱导氧化应激和促炎细胞因子的产生，可结合其细胞受体参与卵泡异常发育。可溶性晚期糖基化终产物受体（solublereceptor for advanced glycation end products，sRAGE）能结合AGE，防止其对卵泡的损害。

人、动物体内及体外研究发现AGE可能与PCOS的发病机制和生育结局有关，AGE及其受体在PCOS患者中的作用可以通过补充VD₃来减弱^[34]。Irani M等^[35]的1项研究指出，VD缺乏的PCOS患者和对照组妇女口服VD₃治疗8周后2组血清25OH-D₃明显增加，PCOS患者AMH浓度显著下降，sRAGE水平明显增加，但在无PCOS的对照组中，没有观察到这些变化。

VD₃可以调节PCOS患者的卵泡发育与成熟、类固醇激素的分泌和代谢综合征的发生，体内充足的VD₃水平助于改善PCOS的临床症状及生育状况。

3.2 VD与卵巢早衰

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是40岁之前因自身免疫损伤或遗传易感性等因素导致卵巢储备过早耗尽卵巢功能丧失。典型的POF症状包括闭经、高促性腺激素和低雌二醇水平，以及血浆中AMH浓度降低。对患有POF的女性的研究表明，VD₃缺乏与FSH水平呈负相关，考虑到VD₃对卵巢储备标志物AMH合成的影响，VD₃可能参与POF的发生。另一方面，Ersoy E等^[36]2014年在土耳其的一项研究发现POF患者特征性激素水平（高FSH和LH水平，低雌二醇水平）与VD₃浓度没有关系。

VD₃缺乏是否导致POF的发生尚有争议，有待多中心合作，开展进一步研究。

3.3 VD与子宫肌瘤

子宫肌瘤是起源于平滑肌细胞的女性生殖器官中最常见的一种良性肿瘤。VD缺乏被认为是子宫肌瘤的危险因素。VD缺乏症与子宫肌瘤的高发病率相关，Sharan等^[37]体外试验中用VD培养人子宫平滑肌瘤（human uterine leiomyoma，HuLM）细胞120 h，与对照组相比，在1 mmol/L时抑制HuLM细胞的生长47%，在0.1 mmol/L时抑制38%。VD抑制细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）的活化，下调B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）、细胞周期蛋白依赖性激酶1（cyclin-dependent kinase 1，CDK1）、增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的表达，并抑制儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）表达和酶活性。VD还可通过抑制转化生长因子-β3（transforming growth factor-β3，TGF-β3）的表达来减少子宫肌瘤的纤维化。与VD不足的女性相比，VD充足的女性纤维瘤的患病率估计降低32%^[38-39]。子宫肌瘤的生长取决于未充分降解的细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的增殖和沉积，VD还将作为金属蛋白酶（MMP-2和MMP-9）的表达和激活的调节剂，参与ECM的降解。

VD缺乏似乎是子宫肌瘤的一个重要风险因素，VD能够抑制子宫肌瘤细胞的生长增殖。这些发现表明VD在子宫肌瘤临床治疗中有潜在作用。

3.4 VD与子宫内膜异位症

子宫内膜异位症（endometriosis，EM）一种雌激素依赖的慢性炎症，主要影响育龄妇女，典型症状有痛经、性交困难、子宫不规则出血、慢性盆腔疼痛、不孕等。EM的病因复杂，有研究报道EM患者腹膜液中炎性细胞因子、中性粒细胞、巨噬细胞和TNF-α增加。

VDR在生殖系统广泛表达，VD抑制淋巴细胞增殖和免疫球蛋白的合成、抑制促炎转录因子发挥作用和细胞因子的产生，由此提示EM和VD系统之间可能存在联系。Miyashita M等^[40]的体外研究表明，严重EM患者血清VD水平明显低于对照组和轻度EM患者。一项关于EM患者VD状况的Meta分析显示，与对照组相比EM患者的VD水平较低，VD水平与EM严重程度存在负相关性，VD缺乏是EM的潜在危险因素^[41]。有研究对135例EM患者与90例对照比较，发现EM组VD水平显著降低，且VD水平不足与出现中度或重度盆腔疼痛有关。Baek JC等^[42]观察到EM的严重程度与血清总VD水平呈弱负相关。也有研究认为血清VD在EM与对照组间没有明显差异。Delbandi AA等^[43]证实VD在体外显著增加异位和在位EM基质细胞黏附，同时减少其侵袭和增殖。VD治疗可导致异位EM基质细胞产生IL-6的显著降低，但对IL-8的产生没有明显影响。VD还导致Bcl-2、Bcl-xL和VEGF-A基因表达明显下降，提示VD在EM治疗中有潜在作用。

3.5 VD与卵巢癌

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性健康。流行病学研究表明，卵巢癌的发生与暴露于UVB辐射呈负相关，而UVB辐射是皮肤中合成VD₃所必需的，这表明VD₃参与卵巢癌发病。有研究显示卵巢癌患者血浆VD₃浓度明显低于对照组，此外，VD₃水平低于10 ng/mL患者的生存率在统计学上较低，适当补充VD₃可降低患病风险，VD₃缺乏可能对具侵袭性的癌症患者产生较大的影响^[44]。VD₃的抗肿瘤作用可能是通过影响细胞周期调节蛋白（p21、p27、细胞周期蛋白）抑制细胞增殖，还可能抑制G₂/M期细胞周期，增强生长抑制和DNA损伤基因(growth arrest and DNA damage inducible gene，Gadd45)蛋白的表达，诱导卵巢癌细胞死亡。VD₃还抑制肿瘤血管生成和转移。此外它影响癌细胞中的葡萄糖和脂肪酸代谢。

目前认为VDR基因多态性增加卵巢癌的风险，5′端的FokI f 等位基因比F等位基因合成更长氨基酸序列的VDR蛋白，这种突变型VDR蛋白对1α,25-(OH)₂D₃的反应较差并且转录活性较低^[45]。

VD在卵巢癌内的作用已被广泛研究，VD通过调节细胞增殖和代谢在预防癌症方面起着重要作用，VD状态可能是卵巢癌患者预后的独立预测指标，其缺乏会导致患卵巢癌的风险增加，合理补充可能是预防癌症的有效方法之一。

4 VD与子宫内膜容受性

子宫内膜容受性是子宫内膜对胚胎的接受能力，当子宫内膜容受性存在缺陷，会影响胚胎的着床，导致不孕症的发生或妊娠丢失。

VD₃被认为对植入过程有积极影响。HOXA10是负责子宫内膜容受性的主要基因,在植入窗口期表达增加并调节蜕膜化的基因，缺乏该基因的情况下，胚胎不能植入。有研究发现VDR诱导HOXA10的表达升高，VD与VDR通过调节HOXA10基因表达发挥生理效应，参与子宫内膜免疫应答和刺激子宫内膜蜕膜化参与胚胎植入过程^[46]。

在VDR基因敲除小鼠中，不仅可以看到卵泡发育受损，性腺功能障碍，芳香酶表达和活性降低及妊娠并发症，还发现子宫发育不全。Rajaei S等^[47]用1α,25-(OH)₂D₃处理重复植入失败（repeated implantation failure，RIF）与正常生育妇女的全子宫内膜细胞（whole endometrial cells，WEC）和子宫内膜基质细胞（endometrial stromal cells，ESC），发现1α,25-(OH)₂D₃下调2组WEC中细胞因子的产生，但IL-8升高。IL-8诱导子宫内膜细胞中ESC增殖并上调Fas配体的表达，促血管生成因子发挥作用。IL-8的这些特征表明，RIF组1α,25-(OH)₂D₃介导的IL-8分泌上调对这类患者有益，VD₃对植入过程有积极影响。

5 VD与体外受精结局的关系

近年来VD水平对辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）结局的影响成为生殖领域的研究热点。VD缺乏在不孕妇女中相当普遍，前瞻性研究中，血清VD浓度与接受IVF治疗患者获得的成熟卵母细胞数量和卵母细胞受精率呈正相关。Antunes等研究发现卵泡液VD₃浓度在不孕症诊断中没有差异，HCG日较低的VD₃组的卵泡较多和血清雌二醇浓度较高，提示较低的卵泡VD₃浓度对卵巢刺激的更好反应，表现为更多的大卵泡^[48]。Tian M 等^[49]2017年在中国的一项横断面研究根据血清VD₃四分位数进行分类，VD₃水平最高的组正常受精率最高，VD水平与体外受精后的临床妊娠率、活产率无关。Hayder对218名ART女性的回顾性队列研究发现血清VD水平与体外受精成功率之间存在正相关性^[50]。一项针对100名女性进行的168个ART治疗周期的研究发现血清VD₃浓度与受精率呈正相关，而与其他助孕结局无关。也有研究认为，游离的VD₃在反映怀孕期间VD的状态方面比总VD₃更准确。但是有一些研究没有明确血清或卵泡液VD水平与IVF结果（获得的卵母细胞数量、卵母细胞受精率和胚胎质量）之间的显著关系^[44]。

此外，有研究表明不孕妇女VDR TaqI等位基因多态性与卵巢刺激后的卵泡数有关，TaqI TC/CC基因型患者的卵泡数较低，取回的卵泡数量与卵泡内E₂浓度之间的比率更高^[48]。

VD与ART的临床妊娠结局的相关性尚不明确。此外，大多数研究目前只分析了血清VD3水平，缺乏关于卵泡液或卵泡及卵母细胞中活性形式1α,25-(OH)₂D₃水平的数据，不一致的研究结果可能与患者或/和医疗方案的异质性有关。

综上所述，VD在女性生殖系统中有关键作用，对卵泡发育和卵巢储备、内膜容受性、ART结局等方面都具有积极的作用。对生殖系统疾病，尤其是PCOS的激素及代谢状态有重要调节作用，补充VD有利于子宫肌瘤、子宫内膜异位症、卵巢癌的预防和治疗。VD缺乏是全球的一个主要公共卫生问题，需要更多地研究确定女性生殖健康和生育所需的最低VD水平，指导合理补充VD。

参考文献

[1] Morgante G， Darino I， Spanò A，et al. PCOS physiopathology and vitamin D deficiency：biological insights and perspectives for treatment[J]. J Clin Med，2022，11（15）：4509.

[2] Fichera M， Török P， Tesarik J，et al. Vitamin D，reproductive disorders and assisted reproduction：evidences and perspectives[J]. Int J Food Sci Nutr，2020，71（3）：276-285.

[3] Chu J， Gallos I， Tobias A，et al. Vitamin D and assisted reproductive treatment outcome：a systematic review and Meta-analysis[J]. Hum Reprod Oxf Engl，2018，33（1）：65-80.

[4] 陈春艳，郑丽彬，王雁玲， 维生素D对母胎界面肾素的调节作用研究[J]. 四川大学学报（医学版），2022，53（6）：1021-1027．

[5] Chen CY， Zheng LB， Wang YL，et al. Regulatory effect of vitamin D on renin expression at maternal-fetal interface[J]. J Sichuan Univ Med Sci，2022，53（6）：1021-1027．

[6] Rogenhofer N， Jeschke U， von Schönfeldt V，et al. Seasonal dynamic of cholecalciferol（D3） and anti-Muellerian hormone（AMH） with impact on ovarian response and IVF/ICSI[J]. Arch Gynecol Obstet，2022，306（1）：219-228.

[7] Wojtusik J， Johnson PA. Vitamin D regulates anti-Mullerian hormone expression in granulosa cells of the hen[J]. Biol Reprod，2012，86（3）：91.

[8] Behmanesh N， Abedelahi A， Charoudeh HN，et al. Effects of vitamin D supplementation on follicular development，gonadotropins and sex hormone concentrations，and insulin resistance in induced polycystic ovary syndrome[J]. Turk J Obstet Gynecol，2019，16（3）：143-150.

[9] Kuyucu Y， Sencar L， Tap Ö，et al. Investigation of the effects of vitamin D treatment on the ovarian AMH receptors in a polycystic ovary syndrome experimental model：an ultrastructural and immunohistochemical study[J]. Reprod Biol，2020，20（1）：25-32.

[10] Merhi ZO， Seifer DB， Weedon J，et al. Circulating vitamin D correlates with serum antimüllerian hormone levels in late-reproductive-aged women：women’s interagency HIV study[J]. Fertil Steril，2012，98（1）：228-234.

[11] Jukic AMZ， Steiner AZ， Baird DD. Association between serum 25-hydroxyvitamin D and ovarian reserve in premenopausal women[J]. Menopause N Y N Y，2015，22（3）：312-316.

[12] Arefi S， Khalili G， Iranmanesh H，et al. Is the ovarian reserve influenced by vitamin D deficiency and the dress code in an infertile Iranian population?[J]. J Ovarian Res，2018，11（1）：62.

[13] Bacanakgil BH， İlhan G， Ohanoğlu K. Effects of vitamin D supplementation on ovarian reserve markers in infertile women with diminished ovarian reserve[J]. Medicine，2022，101（6）：e28796.

[14] Karimi E， Arab A， Rafiee M，et al. A systematic review and meta-analysis of the association between vitamin D and ovarian reserve[J]. Sci Rep，2021，11（1）：16005.

[15] Moridi I， Chen A， Tal O，et al. The association between vitamin D and anti-müllerian hormone：a systematic review and Meta-analysis[J]. Nutrients，2020，12（6）：1567.

[16] Xu J， Lawson MS， Xu FH，et al. Vitamin D3 regulates follicular development and intrafollicular vitamin D biosynthesis and signaling in the primate ovary[J]. Front Physiol，2018，9：1600.

[17] Xu J， Hennebold JD， Seifer DB. Direct vitamin D3 actions on rhesus macaque follicles in three-dimensional culture：assessment of follicle survival，growth，steroid，and antimüllerian hormone production[J]. Fertil Steril，2016，106（7）：1815-1820.

[18] Yao X， Zhang G， Guo Y，et al. Vitamin D receptor expression and potential role of vitamin D on cell proliferation and steroidogenesis in goat ovarian granulosa cells[J]. Theriogenology，2017，102：162-173.

[19] Xu FH， Wolf S， Green O，et al. Vitamin D in follicular development and oocyte maturation[J]. Reproduction，2021，161（6）：R129-R137.

[20] Lee CT， Wang JY， Chou KY，et al. 1，25-Dihydroxyvitamin D₃ modulates the effects of sublethal BPA on mitochondrial function via activating PI3K-Akt pathway and 17β-estradiol secretion in rat granulosa cells[J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2019，185：200-211.

[21] Safaei Z， Bakhshalizadeh SH， Nasr Esfahani MH，et al. Effect of vitamin D₃ on mitochondrial biogenesis in granulosa cells derived from polycystic ovary syndrome[J]. Int J Fertil Steril，2020，14（2）：143-149.

[22] Safaei Z， Bakhshalizadeh S， Nasr-Esfahani MH，et al. Vitamin D₃ affects mitochondrial biogenesis through mitogen-activated protein kinase in polycystic ovary syndrome mouse model[J]. J Cell Physiol,2020,235(9):6113-6126.

[23] Kalyanaraman R， Pal L. A narrative review of current understanding of the pathophysiology of polycystic ovary syndrome：focus on plausible relevance of vitamin D[J]. Int J Mol Sci，2021，22（9）：4905.

[24] Kaminska K， Grzesiak M. The relationship between vitamin D₃ and insulin in polycystic ovary syndrome：a critical review[J]. J Physiol Pharmacol，2021，72（1）：13-22.

[25] Grzesiak M. Vitamin D₃ action within the ovary：an updated review[J]. Physiol Res，2020，69（3）：371-378.

[26] Li YK， Wang J， Yang JM，et al. The correlation between vitamin D，glucose homeostasis and androgen level among polycystic ovary syndrome patients：a cross-sectional study[J]. Gynecol Endocrinol，2021，37（3）：235-239.

[27] Menichini D， Facchinetti F. Effects of vitamin D supplementation in women with polycystic ovary syndrome：a review[J]. Gynecol Endocrinol，2020，36（1）：1-5.

[28] Karadağ C， Yoldemir T， Yavuz DG. Effects of vitamin D supplementation on insulin sensitivity and androgen levels in vitamin-D-deficient polycystic ovary syndrome patients[J]. J Obstet Gynaecol Res，2018，44（2）：270-277.

[29] Mesinovic J， Teede HJ， Shorakae S，et al. The relationship between vitamin D metabolites and androgens in women with polycystic ovary syndrome[J]. Nutrients，2020，12（5）：1219.

[30] Lazúrová I， Lazúrová Z， Figurová J，et al. Relationship between steroid hormones and metabolic profile in women with polycystic ovary syndrome[J]. Physiol Res，2019，68（3）：457-465.

[31] Bakhshalizadeh S， Amidi F， Shirazi R，et al. Vitamin D₃ regulates steroidogenesis in granulosa cells through AMP-activated protein kinase（AMPK）activation in a mouse model of polycystic ovary syndrome[J]. Cell Biochem Funct，2018，36（4）：183-193.

[32] Kotsa K， Yavropoulou MP， Anastasiou O，et al. Role of vitamin D treatment in glucose metabolism in polycystic ovary syndrome[J]. Fertil Steril，2009，92（3）：1053-1058.

[33] Seyyed Abootorabi M， Ayremlou P， Behroozi-Lak T，et al. The effect of vitamin D supplementation on insulin resistance，visceral fat and adiponectin in vitamin D deficient women with polycystic ovary syndrome：a randomized placebo-controlled trial[J]. Gynecol Endocrinol，2018，34（6）：489-494.

[34] Ardabili HR， Gargari BP， Farzadi L. Vitamin D supplementation has no effect on insulin resistance assessment in women with polycystic ovary syndrome and vitamin D deficiency[J]. Nutr Res，2012，32（3）：195-201.

[35] Merhi Z， Kandaraki EA， Diamanti-Kandarakis E. Implications and future perspectives of AGEs in PCOS pathophysiology[J]. Trends Endocrinol Metab，2019，30（3）：150-162.

[36] Irani M， Minkoff H， Seifer DB，et al. Vitamin D increases serum levels of the soluble receptor for advanced glycation end products in women with PCOS[J]. J Clin Endocrinol Metab，2014，99（5）：E886-890.

[37] Ersoy E， Ersoy AO， Yildirim G，et al. Vitamin D Levels in Patients with Premature Ovarian Failure[J]. Ginekol Pol，2016，87（1）：32-36.

[38] Sharan C， Halder SK， Thota C，et al. Vitamin D inhibits proliferation of human uterine leiomyoma cells via catechol-O-methyltransferase[J]. Fertil Steril，2011，95（1）：247-253.

[39] Ciebiera M， Esfandyari S， Siblini H，et al. Nutrition in gynecological diseases：current perspectives[J]. Nutrients，2021，13（4）：1178.

[40] Fichera M， Török P， Tesarik J，et al. Vitamin D，reproductive disorders and assisted reproduction：evidences and perspectives[J]. Int J Food Sci Nutr，2020，71（3）：276-285.

[41] Miyashita M， Koga K， Izumi G，et al. Effects of 1，25-dihydroxy vitamin D₃ on endometriosis[J]. J Clin Endocrinol Metab，2016，101（6）：2371-2379.

[42] Qiu YC， Yuan S， Wang HJ. Vitamin D status in endometriosis：a systematic review and Meta-analysis[J]. Arch Gynecol Obstet，2020，302（1）：141-152.

[43] Baek JC， Jo JY， Lee SM，et al. Differences in 25-hydroxy vitamin D and vitamin D-binding protein concentrations according to the severity of endometriosis[J]. Clin Exp Reprod Med，2019，46（3）：125-131.

[44] Delbandi AA， Mahmoudi M， Shervin A，et al. 1,25-dihydroxy vitamin D₃ modulates endometriosis-related features of human endometriotic stromal cells[J]. Am J Reprod Immunol，2016，75（4）：461-473.

[45] Farzadi L， Khayatzadeh Bidgoli H， Ghojazadeh M，et al. Correlation between follicular fluid 25-OH vitamin D and assisted reproductive outcomes[J]. Iran J Reprod Med，2015，13（6）：361-366.

[46] Guo H， Guo J， Xie W，et al. The role of vitamin D in ovarian cancer: epidemiology，molecular mechanism and prevention[J]. J Ovarian Res，2018，11（1）：71.

[47] Ersahin SS， Ersahin A. Serum 25-hydroxyvitamin D correlates with endometrial HOXA10 mRNA expression[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2022，26（10）：3483-3486.

[48] Rajaei S， Mirahmadian M， Jeddi-Tehrani M，et al. Effect of 1,25(OH)₂ vitamin D₃ on cytokine production by endometrial cells of women with repeated implantation failure[J]. Gynecol Endocrinol，2012，28（11）：906-911.

[49] Antunes RA， Mancebo ACA， Reginatto MW，et al. Lower follicular fluid vitamin D concentration is related to a higher number of large ovarian follicles[J]. Reprod BioMedicine Online，2018，36（3）：277-284.

[50] Tian M， Zeng SM， Cai SF，et al. 25（OH）VitD and human endocrine and functional fertility parameters in women undergoing IVF/ICSI[J]. Front Endocrinol，2022，13：986848.

[51] Hasan HA， Barber TM， Cheaib S，et al. Preconception vitamin D level and in vitro fertilization：pregnancy outcome[J]. Endocr Pract，2023，29（4）：235-239.

基金资助

国家自然科学基金资助项目(81960273)