重庆市首例新型布尼亚病毒感染案例报道

Report on the first confirmed case of novel bunyavirus infection in Chongqing，China

发热伴血小板减少综合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）是由新型布尼亚病毒（severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV）引起的一种传染病，多由蜱虫叮咬所导致，具有较强的传染性。患者病情进展较快，临床症状以发热伴血小板和血细胞减少、伴不同程度的胃肠道症状为主，部分患者可伴有神志不清等神经系统症状^[1]。2009年SFTSV首次在中国被发现，是一种新发传染病，临床报道较少。本文报告重庆市首例因蜱虫叮咬导致SFTSV感染的病例，旨在提高医务人员对此疾病的认识，同时讨论相关治疗方案在SFTSV感染诊治方面的疗效评价。

1 病例资料

患者，女，74岁，因“纳差、乏力5⁺ d”于2023年6月3日收入我院肿瘤血液科。入院5⁺ d前患者无明显诱因出现纳差、食欲下降伴全身乏力，进食后呕吐少量胃内容物，无喷射性呕吐。患者自诉发热，最高体温38 ℃，不伴畏寒、寒颤、咳嗽咳痰等症状。当地医院血常规提示：血细胞三系减低，白细胞0.59×10⁹个/L，血红蛋白95 g/L，血小板51×10⁹个/L，予以补液、降温等对症处理无明显好转，诊断考虑“白血病？”。为明确全血细胞减少原因，收入重庆大学附属中心医院肿瘤血液科。患者既往体健，从事务农及畜牧养殖（牛）工作，自诉有蜱虫接触史，居住环境中偶可见蜱虫爬行。

2 治疗经过

入院查体：生命体征平稳，全身可见散在红色皮疹，压之褪色，左下腹可见1蜱虫附着，立即移除，蜱虫头部及体部完整，虫体约8 mm（图1），蜱虫附着处可见2 cm×2 cm皮下红肿，中间可见针刺样瘀点（图2）。腹部平坦，肠鸣音约每分钟3~4次，无压痛、反跳痛及肌紧张，Murphy征（-），双下肢无水肿。入院辅助检查：白细胞0.49×10⁹个/L，中性粒细胞0.29×10⁹个/L，红细胞3.72×10¹²个/L，血红蛋白109 g/L、血小板48×10⁹个/L，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）55.6 s，PCT 0.48 ng/mL，白蛋白34.8 g/L，丙氨酸氨基转移酶（alaninetransaminase，ALT）255 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST，aspartate aminotransferase）615 U/L，总T淋巴细胞数91个/μL，CD8⁺ 30个/μL，CD4⁺ 46个/μL，白细胞介素10（interleukin-10，IL-10）13.81 pg/mL，α-干扰素72.46 pg/mL，γ-干扰素 90.87 pg/mL，余无明显异常。胸部CT提示：双上肺少许实性结节，双上肺后叶分对称性絮状影，建议随访。上下腹及盆腔CT提示：中腹部肠系膜根部脂肪间隙稍模糊，并少许渗出影，考虑脂膜炎，肝左内叶下段囊性变。诊断：①全血细胞减少原因待查：新型布尼亚病毒感染？造血系统疾病，再障、白血病、MDS？②粒细胞缺乏伴感染；③肝功能不全；④低蛋白血症；⑤凝血功能异常；⑥双肺结节。因发现蜱虫附着于患者左下腹，考虑蜱虫相关性疾病，送检宏基因组二代测序技术（metagenomics next-generation sequencing，mNGS）及蜱虫叮咬相关抗体检测查找病原学依据，同时完善骨髓穿刺检查及骨髓活检，排除血液系统疾病；患者粒细胞缺乏，PCT轻度升高，白蛋白降低，CT提示腹腔内有渗出，警惕发生腹膜炎，予以头孢哌酮舒巴坦3 g q8h联合奥硝唑0.5 g bid抗感染；予以口服甘草酸铵胶囊150 mg tid保护患者肝细胞膜，改善肝脏功能；人免疫球蛋白2.5 g qd及胸腺法新1.6 mg qd提高免疫力；葡萄糖、氨基酸补液，口服肠内营养粉剂营养支持治疗；患者凝血功能异常，密切观察患者出血倾向，必要时血小板输注。2023年6月6日，mNGS结果回报，患者血液中检出SFTSV，序列数2。重庆市疾控中心血浆抗体检测及qPCR结果均提示检出SFTSV（Ct值31.89），未检出伯疏螺旋体，立克次体、无形体、巴尔通体。骨髓涂片提示骨髓受抑制，反应性淋巴细胞占5%，无恶性血液系统疾病表现；骨髓活检提示：骨髓有核细胞增生大致正常，粒/红比大致正常，未见幼稚细胞及浆细胞明显增多（图3、图4）。入院4 d后，患者仍诉进食困难、进食后呕吐症状未缓解，肠鸣音减弱，入院后一直未解大便。根据目前患者病情，拟经胃镜安置鼻胃空肠管，行肠内营养灌注，同时予以奥美拉唑40 mg qd抑酸、生长抑素减少胰液分泌、胃管注药莫沙比利5 mg tid调节胃肠道蠕动，乳果糖软化大便。入院5 d后，qPCR复检患者SFTSV病毒载量，病毒核酸载量较前有降低（Ct值37.41）。入院7 d后，患者排便，大便常规提示隐血阳性，查见真菌及钩虫卵（图5），立即予以氟康唑200 mg qd抗真菌治疗，阿苯达唑抗钩虫治疗。随访血常规提示：全血细胞减少情况好转，白细胞3.11×10⁹个/L，血小板134×10⁹个/L，红细胞3.11×10¹²个/L，肝功能检测ALT、AST，均明显下降，AST下降幅度更显著（图6），APTT、白介素及干扰素恢复正常。患者入院10 d后，精神状态明显好转，未再发热，qPCR复检SFTSV，Ct值大于检出限，未再检出病毒。入院12 d后，患者自主进食无腹痛、腹泻、呕吐，无明显咳嗽、咳痰、肝功能恢复正常，炎性指标明显下降，停用甘草酸铵胶囊及抗生素，继续予以口服琥珀酸亚铁纠正贫血。入院后15 d，再次qPCR复检SFTSV，Ct值大于检出限，提示患者病毒复燃可能性低，于2023年6月20日好转出院。

3 讨论

本例患者为重庆市首例因蜱虫叮咬导致的SFTSV感染病例。SFTS是一种虫媒传播疾病，病原体为布尼亚病毒科白蛉病毒属的新病毒，潜伏期1~2周^[2]。2010年起相继出现在我国河南、湖北、山东等11个省的山区及丘陵地带，多发生于春、夏季，典型表现为发热伴白细胞和血小板减少，少数患者可出现多脏器功能损害^[3]。本文患者久居我市郊县，地处植被茂盛的农村山区，多年来主要从事畜牧养殖业。患者外院就诊时，体温轻度升高伴全血细胞减少，首诊考虑为血液系统疾病待查。入院后，腹部查体发现有蜱虫附着，结合患者发病季节、居住环境及全血细胞减少，主要诊断应考虑新型布尼亚病毒感染（发热伴血小板减少综合征）。目前SFTSV感染患者主要发病机制尚不完全清楚，有报道显示，血小板源生长因子B（platelet derived growth factor B，PDGFB）rsl800818位点的基因多态性与SFTSV感染发病风险显著相关，该发现为研究SFTSV感染患者普遍血小板降低的发病机理提供了一定的理论依据^[4]。本例患者出现全身散在红色皮疹，凝血功能检查提示APTT显著延长，可能与SFTSV感染后精氨酸代谢紊乱有关，2018有研究指出，低精氨酸血症是导致凝血功能障碍的潜在机制；该报道亦指出，精氨酸代谢异常也是导致细胞免疫功能障碍的潜在机制^[5]，严重的细胞免疫功能障碍多提示患者预后不良^[6]。本例患者在发病初期，T细胞及NK细胞绝对计数均明显降低，针对此种病情特点，本研究早期使用了免疫球蛋白积极改善患者的预后。有研究指出，SFTSV感染危重患者多发生细胞因子风暴，细胞因子风暴是SFTSV患者出现全身多个组织器官损伤的主要原因,是推进患者死亡的重要因素^[7-8]。基于此，有研究者提出针对炎性体液因子治疗可能是改变SFTSV重症患者病情的关键点，目前认为早期使用血浆置换和使用丙种球蛋白治疗是最有效的方式，糖皮质激素是否可使用，现仍存在争议^[9]。本病例中，我们实施了细胞因子监测，结果显示仅在疾病初期出现白介素及干扰素轻度升高，因此我们仅使用免疫球蛋白治疗而未使用血浆置换。本例患者未出现细胞因子进行性升高，可能是患者未发生全身多器官功能衰竭，仅出现肝功能异常的主要原因。目前，针对SFTSV病原学没有特异性抗病毒药物，有研究报道利巴韦林作为广谱的抗病毒药物,主要通过干扰病毒RNA代谢，早期用于抗病毒治疗，但其确切的治疗效果仍待进一步研究^[10]。与其它SFTS的典型报道不同，本例患者入院检查表现为全血细胞减少，可能与本病例患者合并了钩虫感染有关，利巴韦林给药对血红蛋白降低具有显著影响，因此本例患者并未使用利巴韦林抗病毒治疗。此外，蜱虫也是立克次体及人粒细胞无形体的传播媒介，诊断SFTS时，需判断有无合并存在这类疾病的可能，必要时联用四环素类药物治疗。本例患者通过mNGS及特异性抗体检测，均未发现以上微生物感染的病原学依据，因此未进行相关治疗。根据本例患者的治疗经验，以后的诊疗活动还需关注患者是否合并了寄生虫感染。

综上所述，在接诊发热伴血小板降低的患者过程中，应仔细查体并询问患者是否存在相关流行病学病史，不可忽略SFTSV感染的可能，针对疑似病例应尽早采用免疫学、mNGS等先进的检测技术快速诊断。近年来SFTSV感染有增多趋势，全国平均死亡率5.3%，在部分流行地区病死率高达30％^[11]，目前无特异的治疗方法且尚待开发有效的疫苗，对症支持治疗维持重要脏器功能与早期使用免疫球蛋白仍是最有效的治疗方式。新型布尼亚病毒感染是我国乙类传染病，主要传播途径为蜱虫叮咬，目前未发现明确人际传播证据，急性期患者血液可能具有传染性，无出血表现的患者需实施标准预防，有出血表现的患者，尽量采用单间隔离且张贴明显标识，做好患者的环境物表与诊疗用品消毒^[12]。

参考文献

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基金资助

重庆市中青年医学高端人才工作室资助项目(ZQNYXGDRCGZS2019008)

重庆市渝中区基础研究与前沿探索资助项目(20210169)

重庆市科卫联合医学科研资助项目(2021MSXM238)