肌肉超声回声联合血浆炎性因子对ICUAW诊断及预后评估的价值研究

Diagnostic and prognostic value of muscle echogenicity combined with plasma inflammatory factors for intensive care unit-acquired weakness

摘要

目的 探讨重症监护病房（intensive care unit，ICU）获得性肌无力（ICU acquired weakness，ICUAW）患者肌肉超声回声与血浆炎性因子的相关性，以及其对ICUAW的诊断价值和预后的预测价值。 方法 选择重庆市急救医疗中心ICU住院患者，分别在第1、3、7天使用床旁超声检测患者肌肉回声，获得的总体肌肉回声评分（global muscle echogenicity score，GEM），测定血清白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和降钙素原（procalcitonin，PCT）浓度，采用医学研究理事会肌力评分法（medical research council scales，MRC-ss）评估肌肉力量。根据患者入ICU第7天MRC-ss评分将患者分为ICUAW组和非ICUAW组，分析比较2组患者GEM、IL-6、PCT的差异及各指标的相关性。利用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分析以上参数对ICUAW诊断效能，分析GEM、IL-6、PCT对ICUAW患者的预测预后价值。 结果 ICUAW组第3天GEM、第7天IL-6浓度、GEM高于非ICUAW组（P<0.05）。GEM与第7天IL-6水平呈正相关（r=0.221），第7天GEM与MRC-ss评分呈负相关（r=-0.581）。ROC曲线分析显示，第7天GEM对ICUAW有诊断预测价值，ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.838，使用GEM、IL-6、PCT联合诊断，AUC=0.885（P<0.05）。ICUAW组Barthel指数评分（Barthel index，BI）低于非ICUAW组，ICUAW组中总体肌肉超声回声评分（global muscle echogenicity score，GEM）高的患者BI低于GEM低的患者（P<0.05）。 结论 ICU住院患者GEM与IL-6、PCT浓度相关，其对ICUAW具有一定的诊断价值，并能够预测ICUAW患者的预后。

Abstract

Objective To investigate the correlation between muscle echogenicity and plasma inflammatory factors in patients with intensive care unit-acquired weakness（ICUAW） and its diagnostic and prognostic value for ICUAW. Methods Patients hospitalized in the intensive care unit（ICU） in Chongging Emergency Medical Center were included. Their muscle echogenicity was measured using bedside ultrasonography on the 1st，3rd，and 7th day，and the global muscle echogenicity（GME） score was assessed. Serum interleukin-6（IL-6） and procalcitonin（PCT） levels were measured. Muscle strength was scored using the Medical Research Council Scale for Muscle Strength（MRC-ss）. The patients were divided into ICUAW group and non-ICUAW group according to the MRC-ss score on the 7th day after admission to the ICU. We compared GME，IL-6，and PCT between the two groups，and analyzed their correlations with one another. Receiver operating characteristic（ROC） curves were generated to analyze the diagnostic efficacy and prognostic value of the above parameters for ICUAW. Results The ICUAW group showed a significantly higher GME score on day 3 and a significantly higher IL-6 level and GME score on day 7 compared with the non-ICUAW group（P<0.05）. On day 7，there was a significant positive correlation between the GME score and IL-6 level（r=0.221） and a significant negative correlation between the GME score and MRC-ss score（r=-0.581）. The ROC curve analysis showed that the GME score on day 7 had diagnostic and predictive value for ICUAW，and the area under the ROC curve（AUC） was 0.838； the diagnostic AUC of the combination of GME score，IL-6，and PCT was 0.885（P<0.05）. The Barthel index（BI） score was significantly lower in the ICUAW group than in the non-ICUAW group，and in the ICUAW group，patients with a higher GME score had a significantly lower BI than those with a lower GME score（P<0.05）. Conclusion The GME score is related to plasma IL-6 and PCT levels in ICU patients，showing value for the diagnosis and outcome prediction of ICUAW.

关键词

ICU获得性肌无力 / 肌肉超声回声 / 白细胞介素-6 / 降钙素原 / 医学研究理事会肌力评分法 / 预后

Key words

intensive care unit-acquired weakness / muscle echogenicity / interleukin-6 / procalcitonin / Medical Research Council Scale for Muscle Strength / prognosis

近年来，随着连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）、体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等各种新技术的使用重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者的存活率得到极大提高，ICU获得性肌无力（ICU acquired weakness,ICUAW）这一常见的危重疾病并发症越来越受到大家的关注。据统计在重症患者中发病率可高达50%~100%^[1-2]。它的发生不仅会延长患者机械通气，增加住院死亡率，影响患者长期预后，还会造成患者出院后不同程度的功能障碍，需要更长的康复时间，给患者、家属及社会造成严重的经济负担^[3-4]。目前诊断ICUAW没有被普遍接受的金标准，故仅有小部分ICUAW患者得到了诊断^[5]。但ICUAW的早诊断对ICUAW的防治和预后至关重要。肌肉超声回声能准确反映肌肉结构改变，且与肌力相关^[6]。检测炎性因子被认为可辅助诊断神经系统疾病^[7]，特别是临床中广泛应用的白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和降钙素原（procalcitonin，PCT）。故本研究提出假设肌肉超声回声改变、IL-6及PCT可能与ICUAW的发生及预后存在一定相关性，尝试使用肌肉超声回声联合血浆炎性因子来探索ICUAW的诊断及预后评估的新方法，并评估其用于诊断ICUAW的效用，及预后预测价值，以便及时制定临床干预措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料

筛选2021年6月至2022年9月入住重庆市急救中心ICU的患者。 纳入标准：年龄≥18岁；意识状态水平能够配合完成简单肌力测定；入住ICU时MRC-ss≥48分；ICU住院时间≥7d。排除标准：存在任何神经肌肉疾病病史；入院前有服用导致神经肌肉功能损害药物或服用糖皮质激素史；进行临床检查前24 h内给予了神经肌肉阻滞剂；具有糖尿病、酗酒、维生素缺乏、肾功能不全或化疗等多发神经疾病危险因素患者。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准（批准号：2023-33）。所有患者均获得患者家属同意并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 肌肉超声回声评估

使用minray 9超声诊断仪线阵探头（频率范围5.0~10 MHz）在入住ICU后第1天、第3天、第7天对患者双侧肱二头肌、双侧肱桡肌、双侧股直肌和双侧胫骨前肌以上8块四肢肌肉进行了肌肉超声回声评估。以健康对照组的肌肉回声作为正常参照，肌肉回声测量方法：患者取平卧位，自然放松状态，肱二头肌的测量部位为肱骨中上1/3处，肱桡肌测量部位为桡骨中上1/3处，股直肌的测量部位为股骨中上1/3处，胫骨前肌的测量部位为胫骨中上1/3处，测量时超声探头与骨皮质垂直，轻轻接触不施加压力，获取包括目标肌肉及骨质的横切面，稳定后立即存图，以避免探头位置变动影响测量结果。肌肉的回声根据以下标准按四级评分：1级=肌肉回声正常，肌肉结构正常，邻近骨质回声正常，高回声的骨皮质清晰可见；2级=肌肉回声增强，肌肉结构轻微改变，邻近骨质回声正常，高回声的骨皮质清晰可见；3级=肌肉回声增强，肌肉结构中度改变，邻近骨质回声改变，高回声的骨皮质不完全可见；4级=肌肉回声增强，肌肉结构严重改变，邻近骨质回声消失，高回声的骨皮质不可见。通过总结所有8块肌肉的回声等级，1级1分，2级2分，3级3分，4级4分，然后计算每个受试者8块肌肉超声回声评分总和，得到总体肌肉超声回声评分（global muscle echogenicity score，GEM）。

1.2.2 检测血浆炎性因子IL-6、PCT浓度

分别在患者入住ICU后第1天、第3天、第7天，收集空腹静脉血5 mL，离心10 min，静置后取血清，采用免疫荧光测定法测量IL-6、PCT浓度。

1.2.3 肌肉力量评定

在入住ICU后第1天、第3天、第7天进行肌肉超声检查肌肉回声之前，进行肌肉力量评定，肌力评定由2名经验丰富及经过专门培训的ICU医生或神经内科医生对所有患者进行标准化的临床神经检查。持续镇静、镇痛的患者在每次检查前至少有2 h的镇静假期，保持患者意识清醒状态且能有效配合，使用医学研究理事会肌力评分法（medical research council scales，MRC-ss）评估肌肉力量。MRC评分法是通过对腕、肘、肩、踝、膝及髋6个关节双侧12个肌群进行评估，将肌力分为6级，从0分（完全没有收缩反应）至5分（肌力完全正常），总分为60分，当MRC总分<48分即可诊断为ICUAW。本研究中2名检查医生均评分<48分诊断为ICUAW。

1.2.4 ICUAW患者的预后随访

由本项目组的ICU医生或神经内科医生对ICUAW组的46例患者在出院后6个月通过对患者或其授权代表的标准化电话访谈，使用日常生活能力评估表^[8]进行Barthel指数评分（Barthel index，BI），评估结果分为4级，0级：100分，无需依赖，无需他人照顾；Ⅰ级：61～99分为轻度依赖，部分需要他人照顾；Ⅱ级：41～60分为中度依赖，大部分需要他人照顾；Ⅲ级：≤40分为重度依赖，完全需要他人照顾。评分越高表明患者的生活自理能力越强。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料用频数表示，采用卡方检验进行组间比较；服从正态分布的资料间的相关性比较采用Pearson相关性分析，而非正态分布资料间的相关性比较采用Spearman相关性分析；用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分析应变参数诊断效能。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般临床资料的比较

经过纳排标准后入选患者123例，其中住院期间使用激素冲击治疗14例，第3天或第7天不能配合肌力检查9例，第3天或第7天无法完成完整的4组肌肉探查5例，治疗途中或出院后60 d内死亡7例，出院后电话失访2例，最终入组86例，男性51例，女性35例。其中ICUAW组41例，非ICUAW组45例。2组患者性别、年龄差异无统计学意义（P>0.05），ICU住院时间差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 2组患者GEM、IL-6、PCT及MRC-ss评分比较

2组间比较发现，患者GEM、IL-6、MRC-ss评分在第1天差异无统计学意义（P>0.05），而 ICUAW组在第3天及第7天的GEM、第7天的IL-6浓度高于非ICUAW组，第7天的MRC-ss评分低于非ICUAW组，差异有统计学意义（P<0.05），2组血清PCT浓度均值随着ICU住院时间增加而减低，2组之间PCT浓度未表现出明显差异。见表1。ICU患者随着住院时间增加超声肌肉评分表现为逐渐增加的趋势，在ICUAW患者中表现得更加明显（图1）。ICUAW组的肌肉回声变化具有对称性，首先是下肢肌肉回声发生改变。在4组肌肉中胫骨前肌和股直肌最先在第3天发生变化，且胫骨前肌的变化幅度最大，肱二头肌的变化最不明显（图2）。

2.3 各组GEM、IL-6、MRC-ss评分、BI之间的相关性分析

Pearson相关性分析显示，在入住ICU第7天，GEM与MRC-ss之间呈负相关（r=-0.581，P=0.000）、IL-6与MRC-ss之间呈负相关（r=-0.362，P=0.001），MRC-ss与BI之间呈正相关（r=0.297，P=0.005），GEM与IL-6、PCT浓度之间呈正相关（r=0.221，P=0.041、r=0.266，P=0.013），GEM、IL-6、PCT与BI之间呈负相关（r=-0.320、-0.337、-0.333，均P<0.05）。

2.4 GEM、IL-6、PCT对ICUAW患者诊断价值分析

采用ROC曲线分析患者GEM、IL-6、PCT对ICUAW诊断的预测价值显示：第7天GEM的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.838，最佳截断值为12时，敏感性70.7%，特异性为84.8%，95%CI=0.753~0.922。PCT、IL-6对ICUAW的诊断价值较低（ACU=0.498、0.493）。联合检测以其中任一指标阳性则为阳性，诊断ICUAW的诊断效能得以提高（AUC=0.885），见图3。

2.5 GEM、PCT、IL-6对ICUAW患者预后价值评估

根据ROC曲线对第7天GEM的最佳截断值取值水平，将所有入组患者分为高回声组和低回声组，比较2组的BI得出：高回声组的BI为（50.03±7.84）明显低于低回声组的BI（55.82±7.82），差异有统计学意义（F=11.466，P=0.001）。根据ROC曲线对PCT、IL-6的最佳截断值取值水平，分为高浓度组与低浓度组，低浓度组的BI均值均高于高浓度组，但差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

3 讨论

ICUAW阻碍了ICU患者的治疗和康复，造成了对医疗资源的过度消耗，但其最佳诊断方法及标准仍在进一步探索中，早期诊断ICUAW后可以及时采取康复治疗、个体化控制血糖、合理使用镇静、阿片类和糖皮质激药物等措施降低其严重程度和发生率^[9]，同时神经、康复等多学科及时参与，早期采取电刺激、针灸、中药等方式也可以获得更好的功能恢复^[10]。目前肌力检测、神经电生理、生物阻抗谱、肌肉活检是常用的诊断方法，但患者意识障碍或镇痛镇静药物限制了肌力测定的使用，ICU里复杂的机械环境及患者的水肿影响了电生理和生物阻抗谱的准确性，有创、昂贵、可能出现并发症及较高的专业要求限制了肌肉活检在临床的广泛应用。肌肉超声具有便捷、无创、无痛、允许在床边快速筛查等优点，能有效、可靠对肌肉进行定性、定量分析，为精准诊断ICU患者的肌肉疾病提供了新的方法。

本研究发现ICUAW组的ICU住院时间明显长于非ICUAW组，这与既往研究^[11]相符，ICUAW会增加患者的住院时间，同时随着住院时间的延长，ICU住院患者的MRC-ss逐渐减低，并在第7天ICUAW组及非ICUAW组的差异有统计学意义，可以认为住院时长也是ICUAW的危险因素之一。ICUAW组的IL-6浓度随着时间的延长均值逐渐增高，且与MRC-ss具有相关性，这支持ICUAW发病可能与免疫介导有关的观点^[12]。IL-6是一种前炎症介质，在感染早期就会释放^[13]，具有较高的特异性。有研究认为患者体内高糖环境激活多元醇通路，造成代谢障碍，导致患者血清内炎症介质与细胞因子水平升高，体内长期处于微炎症反应代谢状态，造成血管内皮细胞损伤，外周血管舒缩功能紊乱，血液供应不足，外周神经脱髓鞘，轴突变性以及促发末梢神经炎发生是ICUAW的发病原因^[14]，这似乎能解释本研究中IL-6水平与MRC-ss等多项指标相关。本研究未发现PCT与MRC-ss、GEM的相关关系，这与既往研究^[15]不一致，但是PCT浓度与ICU住院天数及BI相关，PCT不是感染的特异性指标，在应激、创伤及非感染性疾病中也可能升高^[16]，这可能会干扰PCT与ICUAW的其他指标关系。

目前ICUAW的肌肉超声研究主要集中在测量肌肉横截面积和肌肉层厚度^[17-18]，ICUAW患者肌肉横截面积减少多发生在入住ICU后7 d^[19]，且水肿会影响面积的测量^[20]。有研究表明ICUAW患者肌肉活检显示肌肉被脂肪组织浸润和纤维化^[21-22]，表现为肌纤维坏死和筋膜炎症^[23]，病理表现为中性粒细胞浸润，纤维蛋白沉积和伴随的肌纤维坏死^[24-25]，有学者认为周围神经病变与机体慢性微炎症反应、代谢紊乱、血管内皮损伤、氧化应激等多种因素相关^[26]，这与本研究中GEM与IL-6水平呈正相关相符。有研究认为ICUAW的肌肉改变通常在近端更明显，故目前影像学对ICUAW肌肉改变的评估多集中在近端肌肉，特别是股直肌。但随着病情加重会逐渐累及到远端肌肉，同时也有学者认为首先受累的是远端肌肉^[27]。故本研究纳入了双侧肱二头肌、双侧肱桡肌、双侧股直肌和双侧胫骨前肌共四组8块肌肉进行全面、动态监测。本研究发现ICU患者GEM随着住院时间呈增加趋势，ICUAW组从第3天开始表现出明显差异，第7天更明显，表明肌肉回声相比较于肌肉横截面或厚度可能会更早地提示ICUAW的病变。下肢肌肉超声回声较上肢更早发生在改变，远端肌肉回声较近端更先表现出回声增强，胫骨前肌和股直肌回声增加均可以作为早期有效的预警指标，胫骨前肌更敏感。

本研究是一项观察性研究，发现GEM、PCT、IL-6与ICUAW相关，将GEM、PCT、IL-6浓度联合检测能提高ICUAW的诊断效能，ICU患者胫骨前肌超声回声增强可作为ICUAW的预警信号。同时高GEM患者预后较差，以上提示GEM、IL-6、PCT对ICUAW的诊断及预后具有一定的临床意义。本研究的不足之处是发现了IL-6与ICUAW患者的肌肉回声相关，未能进一步研究肌肉病理改变及内在机制，也未能证明他们之间的存在因果关系。本研究中肌肉超声回声采用分级法，在之后的研究中将通过软件计算对肌肉回声的灰度进行更准确和客观地量化，建立更精确的预警参考值。

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基金资助

重庆市科卫联合资助项目(2022MSXM112)