维利西呱在心力衰竭中应用进展

Advance in the application of vericiguat in heart failure

摘要

心力衰竭的发生、发展涉及血管内皮功能障碍、炎症和氧化应激，这一病理生理过程会影响一氧化氮（nitric oxide，NO）-可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）-环磷酸鸟苷-（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）信号通路活性。维利西呱可通过刺激sGC提高cGMP水平，cGMP作为第二信使激活蛋白激酶、磷酸二酯酶和下游的信号通路，不仅舒张血管，改善冠状动脉血流量，而且可抑制炎症、心肌纤维化的进展，从而改善心衰患者的预后。目前维利西呱在射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）中均进行数个临床研究，其治疗心衰患者的安全性已被广泛证实，但有效性在不同类型的心衰患者有所差别。本文对心衰发生中的NO-sGC-cGMP通路的改变、维利西呱的作用机制及在心衰中的治疗进展进行综述。

Abstract

The development and progression of heart failure involves vascular endothelial dysfunction，inflammation，and oxidative stress，and this pathophysiological process affects the activity of the nitric oxide（NO）-soluble guanylate cyclase（sGC）-cyclic guanosine monophosphate（cGMP） signaling pathway. Vericiguat can increase the level of cGMP by stimulating sGC，and as a second messenger to activate protein kinases，phosphodiesterases，and subsequent signaling pathways，cGMP can dilate blood vessels，improve coronary blood flow，and inhibit the progression of inflammation and myocardial fibrosis，thereby improving the prognosis of patients with heart failure. At present，several clinical studies have been conducted for vericiguat in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction and heart failure with preserved ejection fraction，and its safety in the treatment of heart failure patients has been widely confirmed，but its efficacy varies in different types of heart failure patients. This article reviews the changes in the NO-sGC-cGMP pathway during the onset of heart failure，the mechanism of action of vericiguat，and the advances in vericiguat in the treatment of heart failure.

关键词

心力衰竭 / 维利西呱 / 可溶性鸟苷酸环化酶

Key words

heart failure / vericiguat / soluble guanylate cyclase

心力衰竭是心血管疾病进展到严重阶段的表现，发病率高，我国目前有心力衰竭患者超过1千万^[1]，且随着高血压、冠心病、房颤等心血管疾病发病率的升高，心力衰竭的潜在人群将会明显增多。近年来，尽管包括血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEi）/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）/血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARBs）、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists，MRAs）以及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）在内的“四驾马车”改善射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的预后^[2]，但心力衰竭患者整体预后仍较差。据估计，初次诊断心力衰竭患者5年生存率仅为56.7%^[3]，亟待开发新靶点的抗心力衰竭治疗药物。

心力衰竭的发生、发展过程中伴随着内皮功能障碍、氧化应激增加及持续慢性炎症状态，这些病理环节均可引起内源性一氧化氮（nitric oxide，NO）减少，继而引起可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）-环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）信号通路受损，最终出现心脏重构、水钠潴留等^[4]。维利西呱是1种新型口服的sGC刺激剂，近年来的研究显示，维利西呱可改善HFrEF患者心血管死亡或因心力衰竭住院的复合终点^[5]，因而被认为是继“四驾马车”后治疗HFrEF患者的第5个利器。本文就维利西呱的药理学特征和临床研究进展作一综述。

1 NO-sGC-cGMP通路与心力衰竭

NO-sGC-cGMP通路始于血管内皮细胞产生NO，NO由L-精氨酸通过3种一氧化氮合酶合成，其中内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）起主要作用。NO迅速扩散到血管平滑肌细胞与sGC的血红素亚基结合，并催化三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）转化为细胞内第二信使cGMP^[6]。cGMP与cGMP依赖的蛋白激酶、cGMP调节的离子通道和磷酸二酯酶（phosphodiesterases，PDEs）相互作用^[7]，介导各种生理作用如松弛平滑肌、募集白细胞和调节血小板功能等 ^[8-9]。

HFrEF患者由于心输出量减少引起组织低灌注并激活炎症反应和氧化应激，导致NO生物利用度降低和cGMP活性下降^[10]。射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）诱导的全身炎症反应可损伤冠脉血管内皮、减少NO的产生，通过NO-sGC-cGMP通路引起血管舒张功能障碍、心肌纤维化、心室重构等，这些异常加剧炎性反应及血管内皮障碍，形成恶性循环，加速心衰的发生发展^[8，11-12]。

2 维利西呱的药理学特性

维利西呱是1种通过直接和间接刺激sGC来产生 cGMP的药物，其增加cGMP的机制包括：①不依赖于NO通过与NO无关的亚基结合位点直接刺激sGC；②通过稳定NO与sGC的结合位点，增加sGC对内源性NO的敏感性。因此，维利西呱既有独立于NO的作用，又协同NO刺激sGC，修复NO-sGC-cGMP通路，促进cGMP生成，进而改善内皮功能、抑制平滑肌收缩、减轻氧化应激及炎症，最终延缓心力衰竭的进展^[13-14]。

维利西呱的Ⅰ期研究显示，其口服生物利用度高（93%）、半衰期较长（18~22 h）、药代动力学稳定，和食物相互作用少^[10，15]。服用维利西呱后血浆蛋白结合率约98%，药物约53%从尿液排出，45%从粪便排出。此外，该药物可用于肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）低至15 mL/（min·1.73 m²）或中度肝病的患者且无需调整剂量^[15]。维利西呱主要通过尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶的葡萄糖醛酸化代谢为N-葡糖醛酸M-1，其对SGC没有药理学活性，很少部分药物（<5%）通过细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）途径代谢^[16]。

Ⅰ期临床试验中，维利西呱最常见的药物相关不良反应为头痛、头晕、低血压或胃肠相关症状如消化不良、恶心等，这可能与维利西呱对胃肠道和颅内血管平滑肌的松弛作用有关。在1项使用维利西呱治疗HFrEF的Ⅱ期临床试验SOCRATES-REDUCED试验中，与安慰剂相比，维利西呱相对安全，耐受性良好，且对血流动力学没有明显影响，报告最常见的不良反应是症状性低血压、晕厥、贫血、消化不良、恶心和头痛，严重不良事件（急性肾损伤、晕厥或低血压）的发生率维利西呱组甚至略低于安慰剂组，且低剂量维利西呱组发生率最低^[17]。维利西呱的Ⅲ期临床试验（VICTORIA研究）^[5]出现的不良反应与Ⅱ期临床研究相似，但是与安慰剂组相比，维利西呱组的症状性低血压和晕厥发生率更高^[18]。维利西呱相关的低血压可能与其激活sGC致血管扩张作用有关，但其确切的机制尚需进一步研究。此外，维利西呱组贫血的发生率高于安慰剂组（7.6% vs. 5.7%），其机制也不明确，但另外1种sGC激动剂利奥司呱报道过相同的不良反应，是否是这类药物对骨髓造血系统有影响需要进一步研究。

3 维利西呱治疗心衰相关的主要临床研究

3.1 维利西呱在HFrEF中的应用

截至目前，维利西呱在HFrEF患者中进行了的2项研究（SOCRATES-REDUCED和VICTORIA），奠定了维利西呱在治疗HFrEF中的地位。

SOCRATES-REDUCED试验^[17]是1项Ⅱ期临床研究，旨在评估慢性HFrEF患者对维利西呱的耐受性和最佳药物剂量。该研究入选456例慢性HFrEF[左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）<45%]、NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅳ级、入组前4周内出现过慢性心力衰竭恶化事件的患者，随机分为安慰剂和维利西呱治疗组。维利西呱组有4种目标剂量（每天1.25 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg）。主要终点为治疗12周后N末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）较基线变化，次要终点包括心力衰竭再入院、血压、心率及生物标志物的变化。

SOCRATES-REDUCED试验^[17]显示，治疗12周后维利西呱组与安慰剂组相比，NT-proBNP水平较入组时的基线水平无明显差异，但是探索性分析显示，较高剂量的维利西呱与NT-proBNP的更大降幅相关。此外超声心动图分析显示，10 mg维利西呱组患者在治疗12周时LVEF较安慰剂组增加（+3.7% vs. +1.5%；P=0.02），但2组患者左室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左室收缩末期容积（left ventricular end-systolic volume，LVESV）的变化差异无统计学意义。同样，该研究的次要终点在维利西呱和安慰剂组也无统计学差异，但接受高剂量维利西呱组的患者心力衰竭再住院发生率较低（9.9% vs. 17.4%），提示较高剂量的维利西呱与减少心力衰竭再住院间存在量-效关系。

VICTORIA试验^[5]是1项Ⅲ期多中心平行、随机、双盲安慰剂对照研究，入选患者为高危的HFrHF患者，主要研究终点是首次出现心血管死亡或心力衰竭住院的时间，次要终点包括首次发生心血管死亡的时间、首次因心力衰竭住院的时间、心力衰竭住院总时间（包括首次和复发事件）、首次出现全因死亡或心力衰竭住院复合终点的时间以及全因死亡的时间。VICTORIA试验纳入了5 050例慢性HFrEF（LVEF<45%）、NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅳ级、入组前6个月内因心力衰竭住院或3个月内因心力衰竭治疗需要给与静脉注射利尿剂的患者，随机分为安慰剂组或维利西呱治疗组，入组前2组患者均已接受心力衰竭指南的最佳药物治疗。接受维利西呱治疗组的患者初始维利西呱剂量为2.5 mg，每天一次，每隔2周根据平均收缩压和临床症状增加剂量至5 mg，最后滴定至10 mg，最终89.2%的患者达到维利西呱的靶剂量^[19-20]。维利西呱治疗组主要结局的发生率低于安慰剂组。维利西呱组897例患者（35.5%）首次发生心力衰竭再住院或心血管死亡，低于安慰剂组（38.5%）（HR=0.90；95%CI=0.82~0.98；P=0.020）。维利西呱组发生1 223例心力衰竭再入院，包括首次和复发事件（38.3例/100例患者/年），明显低于安慰剂组（42.4例/100例患者/年）（P=0.020）。维利西呱组全因死亡或首次心力衰竭再住院的发生率为37.9%，明显低于安慰剂（40.9%）（HR=0.90；95%CI=0.83~0.98；P=0.020）。

Voors AA等^[21]后续评估了维利西呱疗效与肾功能变化之间的关系，结果显示，无论患者的肾功能如何都能从维利西呱的治疗中获益，进一步验证维利西呱在全eGFR范围内获益的一致性。如根据随机分组时NT-proBNP水平进一步分析，发现NT-proBNP水平<8 000 pg/mL的患者获益更为明显，这种获益在<4 000 pg/mL的患者中进一步扩大^[22]，提示心力衰竭的严重程度和维利西呱治疗的获益之间存在相关性。

3.2 维利西呱在HFpEF中的应用

HFpEF是临床异质性很强的1组疾病，发病机制较HFrEF复杂，但目前的研究显示，NO-sGC-cGMP通路参与了HFpEF。因此，理论上讲，维利西呱对于HFpEF的治疗是有效的。目前维利西呱在HFpEF的治疗中进行了2项临床试验，分别是SOCRATES-PRESERVE Ⅱ期研究^[23]和VITALITY Ⅲ期研究^[24]。

SOCRATES-PRESERVE Ⅱ期试验是1项随机、双盲、安慰剂对照的剂量探索研究，研究对象为477例有症状的慢性心力衰竭患者，入选标准为：LVEF≥45%；NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅳ级；最近4周内出现心力衰竭恶化症状或体征，需住院治疗或在门诊静脉使用利尿剂^[23，25]。根据入组标准，该研究纳入部分射血分数轻度下降的心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）患者。本研究旨在评估4种不同剂量的维利西呱治疗HFpEF患者12周的安全性和耐受性，其主要结局包括治疗12周后NT-proBNP和左房容积（left atrial volume，LAV）的变化。结果显示，与安慰剂组相比，维利西呱治疗组NT-proBNP变化和LAV变化无明显差异，但在探索性终点堪萨斯城生活质量评分（kansas city cardiomyopathy questionnaire，KCCQ）中，高剂量维利西呱治疗组患者较安慰剂组有所改善（维利西呱治疗组平均改善19.8分vs. 安慰剂治疗组平均改善9.2分）^[23，26]。

VITALITY研究^[24]通过KCCQ评分和6 min步行试验（six-minute walk test，6MWT）分别评估维利西呱对HFpEF患者生活质量和运动耐量的影响。该研究纳入了789例慢性HFpEF患者，纳入选标准为：LVEF≥45%；NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅲ级；入组前6个月出现心力衰竭加重的症状或体征，需住院或门诊静脉注射利尿剂同时伴脑钠肽或NT-proBNP水平升高。与SOCRATES-PRESERVE研究相同，该研究也纳入组了部分HFmrEF患者。该研究将患者随机分为3组，其中2组使用维利西呱分别是15 mg或10 mg，另1组使用安慰剂。治疗24周后，维利西呱治疗组和安慰剂组在KCCQ评分及6MWT均无明显差异^[24-25]。虽然未得出阳性结果，但该研究探索大剂量的维利西呱（15 mg）的安全性，结果显示，大剂量维利西呱组症状性低血压和晕厥患者发生率不高，患者耐受性较好，证实高剂量下使用维利西呱的安全性。

2021年欧洲心脏病学会（european society of cardiology，ESC）发布的《2021 ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》中明确指出对于HFrEF患者，维利西呱被推荐作为二线治疗，主要用于近期发生失代偿期后最佳的药物治疗后仍有症状的患者，但这种建议主要基于重要的临床试验^[27]。而基于临床试验的亚组分析^[5]，对于部分患者维利西呱可考虑作为一线的推荐：①NT-proBNP值低的患者，因为VICTORIA研究发现维利西呱在NT-proBNP低，尤其是<5 314 pg/mL的患者；②LVEF，在LVEF轻度降低（LVEF<45%）的患者中获益更大；③年轻患者，尤其是对于<75岁的患者，获益更明显。此外，对于肾功能不全患者，维利西呱已被证明有较好的安全性^[21]。因此，具有这些特征的HFrEF患者中应考虑推荐维利西呱作为一线治疗，但仍需要更多的临床证据支持。

4 目前研究的局限性及未来的方向

目前维利西呱进行的研究与其他心力衰竭的临床试验相比，随访时间相对较短，样本量相对小。如PARADIGM-HF研究入组患者8 442例，而VICTORIA研究入组患者5 050例，其中PARADIGM-HF和DAPA-HF研究的中位随访时间分别为27个月和18个月，而VICTORIA研究的中位随访时间为11个月^{[20，25，28-29]}。因此，基于维利西呱进行的研究中的K-M曲线的趋势，更大样本的研究和更长时间的随访可能有助于证实维利西呱的更大获益。

此外，与其他在慢性心力衰竭中的临床研究相比，VICTORIA研究入组的患者病情更严重，心血管事件的风险更高，这从几个研究纳入患者的平均NT-proBNP水平（VICTORIA研究为2 888 pg/mL，而PARADIGM-HF和DAPA-HF研究分别为1 608 pg/mL和1 437 pg/mL）以及NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ级患者数量（VICTORIA研究中占41%，而PARADIGM-HF和DAPA-HF研究中分别占25%和32%）得到证实^{[20，25，28-29]}。这在一定程度上也可以解释同样是HFrEF患者，PARADIGM-HF和DAPA-HF研究中患者的获益要优于VICTORIA研究。未来需要更多针对不同临床严重程度的心力衰竭患者的预后评估，尤其关注临床稳定的晚期HF患者，这将有助于确定启动维利西呱的最佳时机，指导临床治疗策略。

最后，维利西呱目前的临床证据显示，HFrEF患者能从维利西呱中获益，而HFpEF患者获益有限，这种差异可能是源于HFpEF发病机制的异质性^[14，30]，尤其是在不同病因导致HFpEF的不同病理生理机制存在较大差异。因此，《射血分数保留的心力衰竭诊断与治疗中国专家共识2023》将HFpEF根据病因分成5型并对每型HFpEF提出诊治建议^[31]，但哪些类型HFpEF能从维利西呱治疗中获益值得进一步研究。虽然已证实NO-sGC-cGMP通路参与了HFpEF的发生和发展，但其确切的机制尚未阐明，尤其是对于不同病因导致的HFpEF其机制有较大的异质性。因此，未来需要研究维利西呱对不同的类型、不同机制的HFpEF人群的有效性进一步明确哪些类型的HFpEF可从维利西呱治疗中获益。此外，由于HFrEF和HFpEF发病机制的不同，维利西呱的使用剂量是否不同仍值得进一步研究。但从目前的临床研究看，大剂量15 mg的维利西呱的安全性是被证实的。最后，可否基于不同患者的NO或cGMP水平给予维利西呱的治疗值得进一步探索。

综上所述，心力衰竭是复杂的临床综合征，尽管目前药物治疗取得了不小的进展，但心力衰竭患者的整体预后仍不佳。维利西呱别于目前常用的心力衰竭药物，临床试验已证实可明显降低HFrEF患者心血管死亡和心力衰竭再住院的复合终点事件。虽然目前指南未推荐维利西呱作为HFrEF的一线治疗，但相信随着临床证据的增加指南推荐的级别会相应提高。对于HFpEF，由于病因和发病机制的异质性很大，目前除SGLT2i有改善预后的证据，包括维利西呱在内的多种改善HFrEF预后的药物均未证实能改善HFpEF患者的预后，但是否维利西呱采用不同剂量或对于某些病因导致的HFpEF有效值得进一步研究。相信随着临床证据的增加，维利西呱将成为治疗心力衰竭患者的又一利器，改善心力衰竭患者的预后。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(82070238)

重庆医科大学附属第一医院博士后培育资助项目(CYYY-BSHPYXM-202204)

重庆医科大学青年创新团队资助项目(W0168)