急性缺血性卒中急性期药物治疗进展

Advances in pharmacotherapy for the acute stage of acute ischemic stroke

摘要

卒中是我国成人致死、致残的第一位病因。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是卒中最常见的类型，严重影响患者生活质量，造成沉重的疾病负担，其防治是医学领域亟待解决的重大问题。AIS的发病机制复杂，治疗上应基于对患者的整体评估进行综合决策，并遵循规范的诊治流程。目前针对AIS急性期的治疗策略主要有两方面，一是尽早开通阻塞血管恢复脑组织灌注，挽救缺血半暗带；二是多靶点抑制缺血性病理生理级联反应，保护脑细胞。近年来，AIS在溶栓、抗血小板以及细胞保护各领域的药物治疗发展迅速，本文结合目前国内外的相关研究成果，对AIS急性期药物治疗进展做一综述，为更多有效治疗药物的研发提供科学依据和思路。

Abstract

Stroke ranks first among the causes of death and disability in Chinese adults. Acute ischemic stroke（AIS） is the most common type of stroke that seriously affects the quality of life of patients and imposes a heavy disease burden，and therefore，the prevention and treatment of AIS is a major problem that needs to be addressed urgently. AIS has a complex pathogenesis，and overall assessment of patients should be performed to make a comprehensive decision，while following the standardized diagnosis and treatment process. There are currently two main therapeutic strategies for the acute stage of AIS，i.e.，timely recanalization of the obstructed vessels to restore the perfusion of brain tissue and rescue the ischemic penumbra and inhibition of the ischemic cascades through multiple targets to protect brain cells. In recent years，rapid progress has been made in pharmacotherapy for AIS in the fields of thrombolysis，antiplatelet therapy，and cytoprotection. With reference to related research findings in China and globally，this article reviews the advances in pharmacotherapy for the acute stage of AIS，in order to provide a scientific basis and ideas for the research and development of other effective therapeutic drugs.

关键词

急性缺血性卒中 / 药物治疗 / 溶栓 / 抗血小板 / 脑保护剂

Key words

acute ischemic stroke / pharmacotherapy / thrombolysis / antiplatelet therapy / cerebral protective agent

卒中具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率、高经济负担五大特点，在全球范围内造成了沉重的疾病负担^[1]。我国面临着十分严重的卒中挑战。根据《中国死因监测数据集2019》数据显示，卒中已成为我国成人致死、致残的第一位病因。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）占脑卒中的60％~80％，在我国每年新发病例数超过200万，其防治成为医学领域亟待解决的重大问题^[2]。目前针对AIS急性期的治疗策略主要有两方面：一是尽早开通阻塞的血管，恢复脑的血液灌注，这是治疗成功的前提和基础；二是多靶点抑制缺血性病理生理级联反应，保护脑细胞，这是治疗成功的基本保障，二者相辅相成，缺一不可。本文对AIS急性期血管再通及脑细胞保护方面的药物治疗进展做一综述。

1 AIS的病理机制

AIS发生后，脑血管闭塞导致局部脑组织血液供应中断，在数分钟至数小时内，细胞发生缺血缺氧性级联反应，包括兴奋性氨基酸毒性、细胞内钙离子超载、能量代谢障碍、梗死周围细胞缺氧去极化、氧化应激损伤、炎症反应、程序性细胞死亡等，造成神经细胞能量代谢衰竭，无法维持正常的跨膜离子梯度和平衡，短时间内即可导致脑组织不可逆地坏死并形成梗死核心^[3]。梗死核心和周围的缺血半暗带是动态演变的病理生理过程，随着缺血程度加重或时间延长，缺血半暗带内可挽救的脑组织不断进展为不可逆的梗死核心。

2 AIS的药物治疗进展

2.1 AIS的治疗现状

AIS的诊疗是1项系统工程，需要多部门、多环节的协调配合。得益于多学科协作、区域联动等一系列举措，我国卒中中心建设、卒中防治关键适宜技术推广、卒中急救地图建设等工作持续进步，AIS的救治能力得到了极大的提升^[4]。

AIS急性期治疗的目标是在尽量缩短血管再通时间、尽快恢复缺血脑组织血液灌注的基础上，充分保护脑细胞功能，实现及时、有效的救治。AIS患者的药物应该基于对患者的整体评估进行综合决策，并遵循规范的诊治流程^[5]（图1）。近年来我国AIS患者的溶栓/取栓治疗率有了很大的提高，但由于AIS血管再通治疗时间窗狭窄、具有禁忌证限制及潜在的并发症风险等，2019至2020年我国卒中中心单位的总体AIS的静脉溶栓率为5.64%，血管内治疗率仅1.45%^[6]，仍然亟待提高。而近几十年大规模针对神经保护剂的临床试验屡屡失败，因此AIS急性期的有效治疗药物的研发目前仍为世界性难题。

2.2 溶栓治疗

急性期溶栓治疗是目前AIS恢复血流灌注最重要的手段。正常情况下，血栓的溶解依赖于纤维蛋白溶解（简称纤溶）系统。纤溶酶原在激活物的作用下生成纤溶酶，将纤维蛋白分解为可溶性产物。纤溶酶原激活物包括两种类型：组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）和尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator，u-PA）^[7]。同时体内多种物质可抑制纤溶系统的活性，主要包括纤溶酶原激活剂抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）和α2-抗纤溶酶（α2-antiplasmin，α2-PA）等^[8]。纤溶酶原激活物和纤溶酶抑制物保持动态平衡。目前常用的溶栓药物主要为纤维蛋白溶解剂，为内源性或外源性纤溶酶原激活剂，通常作为辅酶或其他酶直接或间接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，降解血栓中的纤维蛋白，从而溶解血栓。

溶栓药物的给药途径包括静脉溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）和动脉溶栓（endovascular thrombectomy，EVT）。IVT操作方便，技术简单，可快速实施，是AIS急性期治疗的首选方法。在过去十年间，随着影像和介入技术的发展，EVT得到迅猛发展，扩大了患者的治疗时间窗，使更多超过时间窗就诊的AIS患者获得再灌注治疗的机会。随着溶栓药物不断更新换代，IVT也从时间窗理念扩展至组织窗理念，在单独或桥接治疗中发挥重要作用。目前指南广泛推荐AIS的IVT治疗时间窗为4.5 h^[4，9],对于持续时间为4.5~9 h且CT或MRI梗死核心/低灌注区域不匹配，以及不适合或未计划机械取栓的AIS患者也建议进行IVT治疗^[4,10]。临床使用的溶栓剂历经了三代药物的研发（图2）。

2.2.1 第一代溶栓药物

第一代溶栓药物的代表是链激酶（streptokinase，SK）和尿激酶（urokinase，UK）。SK是C链β-溶血性链球菌产生的一种蛋白质，通过与纤维蛋白溶解酶原结合形成链激酶-纤溶酶原复合物，间接激活纤维蛋白溶解系统，使纤溶酶原转化为纤溶酶^[11]。UK是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种双链丝氨酸蛋白酶，可直接将纤溶酶原转变为纤溶酶，降解体循环和血栓中的纤维蛋白/原，溶解血栓^[12]。此类药物缺乏纤维蛋白特异性，在溶栓的同时会降低血液中纤维蛋白原及凝血因子的数量，易导致出血事件发生。《2023中国脑血管病临床管理指南》推荐对于发病6 h内的AIS患者给予尿激酶治疗，严密监测安全性^[4]。

2.2.2 第二代溶栓药物

第二代溶栓药代表有t-PA、基因重组型t-PA（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）及u-PA等。t-PA及u-PA均属于丝氨酸蛋白酶家族。t-PA是血管内皮细胞分泌的体内纤溶系统的生理性激动剂，可选择性与血栓表面纤维蛋白结合，促使纤溶酶原转化为纤溶酶，启动溶栓过程，开启了卒中血管再通治疗的新纪元^[13]。rt-PA是在DNA重组技术下获得的重组t-PA，能经纤维蛋白溶解酶原精氨酸-缬氨酸结合部激活纤溶酶原转化为纤溶酶，进行溶栓。u-PA又称单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，是尿激酶的前体，由肾小管、集合管上皮细胞合成，可直接激活纤溶酶原而不需要纤维蛋白作为辅因子，u-PA与t-PA有协同激活纤溶酶原的作用^[14]，u-PA目前暂未批准用于AIS。二代溶栓药起效快，代谢迅速，且具有高度的纤维蛋白特异性，能高效特异地溶解血栓而不诱发全身系统性纤溶状态，出血风险较第一代溶栓药低。rt-PA是国际上各大指南首推的AIS静脉溶栓药物，但由于半衰期（<5 min）短，静脉注射后需静脉滴注维持用药，且价格较为昂贵，具有一定的临床局限性。

2.2.3 第三代溶栓药物

第三代溶栓药代表主要包括替奈普酶（Tenecteplase，TNK）、瑞替普酶（Reteplase，rPA）、去氨普酶（desmoteplase，batPA）等新型溶栓剂。这类药物是利用现代分子生物学及生物工程技术对t-PA的结构进行改进，使其药理及药代动力学特性加以优化后生成的，对纤维蛋白有更高的选择性，药物半衰期长，弥补了第二代溶栓药半衰期过短、需短时间内大量给药、用药步骤复杂、颅内出血的危险性较高，且价格昂贵的缺点。rPA是通过重组DNA技术从无活性的大肠杆菌包涵体内获得，保留了较强的纤维蛋白选择性溶栓作用，缺失了F区、E区和K1区等与代谢有关的区域，使其在体内的半衰期大大延长，溶栓效果较rt-PA提高了约5倍^[15]，目前已被推荐用于急性ST段抬高型心肌梗死的溶栓治疗，在AIS中进行的Ⅲ期临床试验（RAISE研究）结果值得期待。batPA是来源于吸血蝙蝠唾液的一种纤溶酶原激活剂，神经毒性小、纤维蛋白选择性及特异性较高，在DIAS4研究中入选了发病3～9 h的AIS患者，结果显示该治疗能适度增加动脉再通率，并且不增加症状性颅内出血的发生率，或有助于更有效地在3 h后进行动脉再通^[16]。

TNK是t-PA 的变构物，通过赖氨酸残基与血栓上的纤维蛋白结合，对纤维蛋白的特异性比rt-PA提高14倍，对PAI-1抵抗能力高，不容易被降解，半衰期约20～24 min，可单次静脉推注给药，无促凝血作用，脑出血发生率低^[17]。TNK是目前国际上AIS静脉溶栓研究的热点药物，其有效性及安全性在多个研究如TAAIS^[18]、ATTEST^[19]、NOR-TEST^[20]、EXTEND-IA TNK^[21]和AcT^[22]等中得到证实。TNK单次静脉弹丸注射给药可以使大血管闭塞患者更快更完全地实现再灌注，且适合转运患者，并缩短IVT至股动脉穿刺时间，有良好的应用前景^[23]。在网状meta分析中，TNK的疗效和基于影像学的结局较rtPA更好，且不增加安全性风险^[24]。近期1项1 430名受试者参与的多中心、前瞻性、开放标签、盲终点、随机对照、非劣效性试验结果显示，TNK的安全性及有效性均不劣于rtPA，90 d内mRS量表评分0～1的比例为62% vs. 58%，36 h内症状性颅内出血的比例为2% vs. 2%^[25]。TNK开启了溶栓领域新时代，正在逐步改写指南，2019年美国AHA/ASA的AIS早期管理指南^[9]、2021欧洲卒中组织AIS静脉溶栓指南^[10]、2023英国国家临床卒中指南^[26]，中国《急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识》^[27]，均推荐TNK应用于AIS患者的急性期治疗。

2.2.4 其他溶栓药物

除上述三代溶栓药物外，还有非t-PA来源的基因工程药物。非免疫原性重组葡激酶（non-immunogenic staphylokinase，NS）是一种新型溶栓药物，作用机制类似于SK，并具有低免疫原性、高溶栓活性和选择性纤维蛋白的特点。FRIDA试验显示在AIS治疗功能结果和出血发生率方面不劣于rt-PA，是一种有潜力的新型溶栓剂^[28]。重组尿激酶原（recombinant human prourokinase，rhPro-UK）在体内蛋白酶的作用下可分解成有活性的UK，对纤维蛋白的特异性大于UK，具有闭塞性血栓纤维蛋白E片段专一性，从而可靶向溶解闭塞性血栓，目前已用于治疗急性心肌梗死患者，有望成为 AIS的溶栓治疗选择^[29]。PAI-1抑制剂可抑制血小板合成，降低PAI-1浓度，解除其对t-PA的抑制，达到溶栓目标，给药半衰期长、不良反应较少，是一种有前景的溶栓药物^[30]。此外，AIS的机械取栓治疗技术可通过导管导航至血栓部位后局部释放给药，精确靶向定位缺血脑组织，实现区域局部治疗，以提高溶栓效果，并避免全身给药的副作用。如纤溶酶在全身血液循环中易被α2-PA抑制，而导管输送给药可直接溶解缺血区的纤维蛋白栓^[31]。这为未来研制其他新型溶栓药物提供了方向和思路。

2.3 抗血小板药物

抗血小板治疗是AIS防治的基石，可有效减少AIS急性期缺血性事件的复发及进展，改善预后。目前常用的抗血小板药物主要有4大类：血栓素A2抑制剂：通过抑制还氧化酶来减少血栓素A2的生成，达到抗血小板聚集的作用，代表药物为阿司匹林和吲哚布芬；二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂：代表药物为氯吡格雷、替格瑞洛；磷酸二酯酶抑制剂：代表药物为双嘧达莫、西洛他唑；血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂：代表药物为依替巴肽（一种环状拟肽）和替罗非班（一种酪氨酸的非肽衍生物）（图3）。

《中国脑血管病临床管理指南》推荐AIS患者在发病后24~48 h内启用抗血小板药物，对于溶栓治疗的患者，抗血小板治疗通常推迟到24 h以后^[4]。在抗血小板药物的基础上，针对血小板反应性的即时检验（point-of-care testing，POCT），以及CYP2C19基因检测指导的给药策略进一步提高了抗血小板药物的临床使用效果，对AIS的防治起到了积极的作用。但是已有的抗血小板药物仍然不能完全满足临床需求，主要表现在药效不足、出血不良反应严重和存在药物抵抗等^[32]。鉴于这种情况，研究者们致力于寻找更加安全有效的抗血小板药物。目前多种抗血小板药物新靶点被发现，包括G蛋白偶联的蛋白酶活化受体（protease-activatedreceptors，PARs）^[33]、血小板糖蛋白Ⅵ（glycoprotein Ⅵ，GPⅥ）^[34]、磷脂酰肌醇3-激酶-β（phosphoinositide 3-kinase-β，PI3Kβ）^[35]和蛋白二硫键异构酶（protein disulfide isomerase，PDI）^[36]等，针对这些靶点开发出了一系列新的药物，包括小分子、抗体、蛋白以及适配子等，表现出良好的成药可能性，有望为AIS患者提供更佳的治疗方案。

2.4 脑细胞保护药物

血管再灌注是AIS首要的、也是最为有效的治疗方案，近年来随着组织窗影像评估方法的不断发展，再灌注治疗时间窗也不断被延长。但在临床实践中也发现，即使血管成功开通，仍有约半数的患者未能获得良好功能预后^[37]。如前所述，AIS的病理机制复杂，缺血级联反应涉及多种不同的通路，各个通路发生时间点不同，且彼此重叠并相互联系，最终引起神经血管单元（neuro-vascular unit，NVU）多个组分的损伤或死亡，导致其结构和功能的异常。因此，在血管再通基础上进行多方位、多途径的神经保护治疗被认为有机会进一步改善患者临床预后^[38]。

近几十年神经保护剂在临床试验中纷纷转化失败，到目前为止仍缺乏获得国际高度认可的脑细胞保护剂。其中原因可能涉及：给药时间窗的把控、药物是否靶向到缺血脑组织区、药物是否达到有效治疗浓度、患者较大的个体差异等。随着对AIS发病机制的深入了解，AIS治疗重点逐渐从“神经保护（neuroprotection）”转向“脑细胞保护（brain cytoprotection）”^[37]，即对NVU整体结构进行保护，包含神经元、胶质细胞（少突胶质细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞）和血管细胞（包括血管内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞以及脑血管内的基底膜），进行“多靶点”干预，以减轻或阻止损伤或疾病进展。研究者提出未来脑细胞保护药物研究三原则：①多时间点干预，在再灌注治疗的前、中、后期开展脑细胞保护以增强疗效；②多靶点作用，根据级联反应特异性时间窗口及对应靶点机制研发多靶点药物；③基于NVU的脑细胞保护更容易获得临床转化成功^[39]。

目前脑细胞保护剂主要着眼于以下几个靶点。①作用于钙离子通道及兴奋性氨基酸受体：脑缺血后，氧和葡萄糖供应中断，ATP能量耗竭，钠-钾ATP酶活性降低，细胞膜发生去极化，细胞外Ca²⁺内流，引发细胞内毒性Ca²⁺超载，兴奋性氨基酸大量合成并释放，激活突触后谷氨酸受体，如N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparticacid，NMDA）受体，引起下游级联反应，导致神经元功能障碍和变性。研究发现多种NMDA受体阻断剂可以抑制钙离子内流，在体外和体内对缺血损伤显示出神经保护作用，如作用于突触后密度蛋白95（postsynaptic density protein 95，PDS-95）阻滞兴奋性毒性的Nerinetide（NA-1）^[40]，以及选择性的NMDA受体NR2B亚单位拮抗剂Neu2000^[41]，是较有前景的脑细胞保护药物（表1）。②作用于氧化和硝化应激反应：当活性氧/氮（ROS/RNS）等自由基的产生超过抗氧化防御系统的内源清除能力时，就会发生氧化和硝化应激。AIS可增加自由基的生成，再灌注时尤为明显，大量的ROS和RNS分子对细胞造成损伤，引起细胞凋亡。干预氧化损伤和硝化应激可作为潜在的脑卒中治疗策略，如依达拉奉作为自由基清除剂，可通过磷脂酰肌醇三激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路以及核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1(Nrf2/HO-1)通路等清除超氧阴离子、过氧化氢和羟自由基，发挥神经保护作用^[42]（表1）。③作用于免疫介导的炎症反应：脑缺血和缺氧会促进炎症细胞的活化和小分子炎症介质的上调，导致急性神经炎症和神经元损伤。受伤或死亡细胞释放大量损伤相关模式分子及ROS等，直接引起血脑屏障破坏，导致外周免疫细胞浸润及多种炎症介质的释放，引发炎症级联反应，造成持续的神经损伤和促炎恶性循环。对AIS患者使用一定的抗炎免疫调节剂在脑细胞保护中具有十分重要的意义。一些靶向炎症机制的药物在临床前试验中取得了可观的进展，如依达拉奉右莰醇^[43]、米诺环素^[44]等，成为AIS极具潜力的治疗策略（表1）。④作用于细胞凋亡：脑缺血造成的细胞凋亡是导致神经元死亡的主要原因之一。AIS主要通过3种通路诱导神经细胞凋亡：线粒体通路、死亡受体通路和内质网应激通路，许多与凋亡相关的基因和信号通路都参与了这一过程。参与缺血相关细胞凋亡因子包括Caspase蛋白酶家族、AMPK、p53、核转录因子-κB等，针对这些靶点的药物如3K3A-APC^[45]、sovateltide^[46]等通过抑制上述途径在AIS的临床试验中显示出改善作用（表1）。此外，开放侧支循环是实现血流再灌注的重要辅助途径，丁苯酞和人尿激肽原酶（尤瑞克林）是我国自主研发的化学Ⅰ类新药，能有效促进侧支开放。前者是从芹菜籽中提取的外消旋化合物，有抗血小板、抗炎、抗氧化作用，可重构微循环，增加缺血区的灌注^[47]；后者是从人尿中分离精制的高纯度激肽原酶，能选择性扩张缺氧和缺血区域的微血管，促进血管内皮功能^[48]，在中国的AIS诊治指南中被推荐个体化使用（表1）。另外，神经干细胞移植通过旁分泌效应、细胞替代作用、免疫调节及控制细胞凋亡等机制显示出良好的临床转化前景，未来可能在AIS的治疗中发挥重要的作用^[49]。

3 结语

综上所述，在过去的十年间，AIS的治疗模式发生了转变。再灌注与脑细胞保护剂的结合是目前主要的治疗策略。AIS的药物治疗仍然是一个充满挑战的领域，需要对AIS复杂的病理生理机制及作用靶点进行更深入的探索，为新型防治药物的开发和运用提供科学的理论依据。相信这些研究成果将进一步提高再灌注治疗的临床预后，最终为AIS患者带来更多治疗方案和获益。

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基金资助

国家自然科学基金面上资助项目(81771287)

重庆市技术创新与应用发展专项面上资助项目(cstc2019jscx-msxmX0285)

重庆市自然科学基金面上资助项目(CSTB2022NSCQ-MSX1585)