神经系统罕见病的孤儿药治疗进展

Advances in orphan drugs for the treatment of rare nervous system diseases

摘要

罕见病是一类患病率低、病因不明、症状严重、治疗效果差的疾病。用于预防、治疗和诊断罕见病的药品常被称为孤儿药。因罕见病患病人数少和企业研发资金有限等问题，导致其药品种类稀缺，价格常年居高不下。但近年随着公众对罕见疾病的认识不断提高，激励性政策的出台及研究投入的增加，孤儿药的研发进展迅速，其中肿瘤、儿科和神经系统疾病的孤儿药所占比例明显增加。很多的罕见病都会累及神经和肌肉系统。因此，本文将围绕神经系统罕见疾病的治疗药物进行综述。

Abstract

Rare diseases are characterized by a low prevalence rate，unknown etiology，severe symptoms，and poor treatment outcomes. Orphan drugs are developed for the prevention，treatment，and diagnosis of these rare diseases. Due to the limited number of patients with rare diseases and the limited research funds in enterprises，these drugs are often scarce and expensive. However，with the improvement in the public awareness of rare diseases，the introduction of incentive policies，and the increase in research investments in recent years，rapid progress has been made in the research and development of orphan drugs，with a significant increase in the proportion of orphan drugs for the treatment of tumors，pediatric diseases，and nervous system diseases. Many rare diseases affect the nervous and muscular systems，and therefore，this article reviews the drugs for the treatment of rare nervous system diseases.

关键词

罕见病 / 孤儿药 / 神经系统

Key words

rare disease / orphan drugs / nervous system

罕见病是指患病率低、累及人群比例很小的疾病^[1]，因此罕见病又被称为孤儿病。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将罕见病定义为患病人群占总人口0.65%~1.00%的疾病^[2]，我国中华医学会遗传学分会将患病率低于1/50万或新生儿的发病率低于1/1万的疾病定义为罕见病^[3]。目前，全球已发现7 000余种罕见病，2023年9月我国《第二批罕见病目录》纳入86个罕见病种，叠加第一批目录下的121种罕见病，共收录207种罕见病。虽然每种罕见病的患病率极低，但鉴于中国庞大的人口基数，罕见病患者的绝对数量很大。据统计，目前中国有2 000余万罕见病患者，且每年新增患者超过20万^[2]。在世界范围内罕见病患者总数更是多达3.5亿^[4]。用于预防、治疗和诊断罕见疾病的药品常被称为孤儿药。但由于单一罕见病患者数量相对较少，病情复杂、诊断困难以及孤儿药研发过程中面临患者入组困难和终点指标复杂等挑战^[2]，导致孤儿药的开发过程复杂、成本高昂，并且成功率极低^[5]，因此，企业研发和生产孤儿药的意愿不足，导致药品种类稀缺，价格常年居高不下。

近年来我国医疗政策制定者越来越关注罕见病的防治，政府陆续出台了一系列支持政策，加快罕见病药物的进口和上市。《中华人民共和国药品管理法实施条例》指出鼓励罕见病药品的研制和创新，加快罕见病药品审评审批，促进罕见病药品上市，满足罕见病患者临床用药需求。随着各国激励性政策的出台和研究投入的增加，孤儿药的研发进展迅速，其中肿瘤、儿科和神经系统疾病的孤儿药所占比例明显增加。很多罕见病都会累及神经和肌肉系统，神经科医师在罕见病诊治时面临巨大挑战，本文对神经系统罕见病的常见类型进行简要介绍（表1）。

自1983年以来，50余种治疗神经系统罕见疾病的孤儿药物获得批准上市^[6]。因此，本文选取了神经系统遗传、免疫和退行性疾病中的几种代表性的罕见病，对其治疗药物的进展进行阐述，以期能提高神经科医师对神经系统罕见病及其相关孤儿药的认识。

1 脊髓性肌萎缩症

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是最常见的常染色体隐性疾病之一，每10 000名婴儿中就有1人患病，携带者概率约为1/50^[7]。SMA是一种累及运动神经元的疾病，可导致患者行走或吞咽困难，甚至影响呼吸功能，其相关致病基因为SMN1和SMN2。95%的SMA患者是由于SMN1第7~8号外显子缺失致病的^[8]。

美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）已经批准了3种SMA治疗药物：诺西那生钠（Nusinesen）、索伐瑞韦（Zolgensma）和利司扑兰（Evrysdi）^[9]。Nusinesen是一种反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）药物，能够特异性识别SMN2基因外显子7的剪接沉默子，调节SMN2基因pre-mRNA的剪接过程，增强外显子7的翻译，从而增加SMN蛋白的表达^[10]，它是第1个获得FDA批准的SMA治疗药物，也是SMA治疗的1个重要里程碑。2021年在我国政府的努力下，Nusinesen的价格大幅下降，并进入了医保目录，原本超过7 000万1针的Nusinesen价格下降至3.3万元。Zolgensma是FDA批准的第1个，也是唯一仅需一次性治疗SMA的基因疗法，同时它也适用于那些临床已诊断但还未出现症状的SMA患者。其作用机制是将正确的SMN1基因导入神经元，从而生成正常的SMN蛋白，保障神经元的活性和功能^[10]。该药物在国内递交的临床试验申请已获得审批，今后也将进入国内市场。Evrysdi是一种口服的小分子药物，属于SMN2剪接修饰剂，可提高全长SMN的表达水平，最初被批准用于治疗2个月以上的SMA患者，现在美国批准其可用于所有年龄段的SMA患者^[10]。Evrysdi也于2021年在中国上市，2023年被纳入国家医保目录，给患者带来了更多的希望。

2 发作性睡病

发作性睡病（又称嗜睡症）是目前最常见的原发性中枢性睡眠增多疾病，其特征是日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS），突然出现短暂的肌肉无力（猝倒）和幻觉，多于儿童和青少年起病。我国发作性睡病发病率约为1/2 000，大约有70万名患者。发作性睡病主要有2种类型：发作性睡病1型（narcolepsy type 1，NT1）和2型（narcolepsy type 2，NT2），其中NT1是经典的发作性睡病，约占总体患病率的75%~80%^[11]。

发作性睡病的治疗目前多采用行为和药物相结合的综合疗法。药物治疗主要是针对EDS和猝倒这两大主要症状，药物包括：莫达非尼（Modafinil）、替洛利生（Pitolisant）、羟丁酸钠（Xyrem）和索利氨酯（Solriamfetol）。Modafinil是一种中枢神经兴奋药物，作为治疗发作性睡病的一线药物，可阻断多巴胺转运体的活性，增加脑内多巴胺的含量，进而促进患者保持清醒，其不良反应主要包括头痛、恶心和血压升高等^[12]。Pitolisant是一种选择性组胺3受体（histamine H3 receptor，H3R）反向激动剂，可增强组胺能神经元活性，并增加大脑中促进觉醒的神经递质组胺的合成和释放，从而提高患者的清醒度和警觉性^[13]。Pitolisant于2019年被批准用于治疗成人发作性睡病患者的EDS，于2020年批准扩大用于治疗成人发作性睡病的猝倒发作^[14]。Pitolisant今年6月被中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）正式批准治疗发作性睡病成人患者的EDS和猝倒发作。在中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）中Pitolisant被列为首选药物。临床前和临床研究显示，Pitolisant滥用风险低，是美国唯一没有被列为受管控的治疗嗜睡症药物^[15]。Xyrem是一种中枢神经系统抑制剂，适用于7岁以上儿童和成人发作性睡病的猝倒发作和EDS。Xyrem可引起睡眠呼吸暂停及其他呼吸问题，其他常见不良反应包括恶心、眩晕、头痛、意识错乱、呕吐和遗尿等^[16]。Solriamfetol为新型的唤醒促进剂，是一种具有双重作用的多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，导致多巴胺和去甲肾上腺素水平上升，使患者保持清醒。Solriamfetol在2019年被批准用于治疗成人发作性睡病的EDS^[17]。其最常见的不良反应为焦虑、食欲降低、头痛和恶心等^[18]。

3 神经纤维瘤病

神经纤维瘤病(neurofibromatosis，NF)是一种罕见的、进行性的遗传性疾病，其特征是中枢或外周神经系统肿瘤生长，可累及大脑、脊髓、皮肤和骨骼等器官。NF有3种类型：NF1占所有病例的96%，全球发病率约为1/3 000，其特征表现是皮肤牛奶咖啡斑、皮肤和周围神经多发神经纤维瘤，在中枢神经系统主要侵犯星形胶质细胞和神经元，表现为视神经胶质瘤、错构瘤、灰质异位和巨脑回等^[19]。NF2占比约为3%，通常会导致听力和前庭功能障碍。神经鞘瘤病（schwannomatosis，SWN）占比<1%，常引起剧烈疼痛^[20]。

目前NF主要是对症治疗及对并发症的监测。对于有症状的NF，可通过手术、激光或电灼切除，对于恶性肿瘤，一般采取化疗，但上述治疗效果均欠佳。司美替尼（Selumeitinib）在治疗NF1的基础实验和临床研究中取得较好疗效^[21]。Selumeitinib是一种小分子丝裂原活化蛋白激酶1和2（MEK1/2）抑制剂，通过阻断MEK活性，抑制其上游基因突变引起的异常激活，而发挥抗肿瘤作用。2020年4月，美国FDA批准司美替尼上市，用于治疗2岁及以上的有症状但无法手术的NF1患儿。司美替尼成为全球首款应用于NF1的靶向药物^[22]。该药于2023年5月在我国正式获批，用于治疗3岁及以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma，PN）的NF1儿童患者。司美替尼有助于控制肿瘤体积，延缓疾病进展，为患者提供了新的治疗选择。

4 肝豆状核变性

肝豆状核变性是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是由于铜转运ATP酶β（ATPase copper transporting beta，ATP-7B）基因突变而导致铜代谢障碍，大量铜病理性蓄积于肝、脑、角膜等组织和器官，导致患者出现肝脏损害、神经精神表现及角膜色素环等一系列表现^[23]。肝豆状核变性常于儿童期和青年期发病，以肝病症状起病者平均年龄为11岁，以神经症状起病者平均年龄为19岁^[24]。如果不及时进行治疗，可能会产生致命的危害，但幸运的是，从发现该病不到50年的时间里，肝豆状核变性成为第一个有特定治疗方法的慢性遗传性疾病，早期诊断和早期治疗，使得大多数肝豆状核变性患者预后良好^[25]。

目前肝豆状核变性的治疗药物主要分为两大类，一是促进尿铜排泄的药物，为铜络合剂，首选药物为D-青霉胺；二是减少铜吸收的药物，首选药物为锌制剂。经FDA批准的孤儿药物有四盐酸盐曲恩汀（Cuprior）和VTX-801。Cuprior是一种铜螯合剂，主要作用是促进肾脏铜的排泄，于2022年被FDA批准用于一些对D-青霉胺不耐受的患者，对于伴有脾肿大的严重血小板减少或中性粒细胞减少的WD患者可能更适合使用。相比于D-青霉胺，Cuprior具有更少的副作用，并且现有数据表明，Cuprior对儿童患者也是安全有效的，因此Cuprior正逐渐成为肝豆状核变性的首选一线治疗药物^[26]。VTX-801是一种新型的、携带功能性ATP-7B基因的重组腺相关病毒（rAAV）的研究性基因治疗载体。目的是通过外源性导入铜转运体基因，增加体内ATP7B的含量，从而恢复人体铜稳态、逆转肝脏病理并减少铜的病理性蓄积。VTX-801已被FDA和EC授予“孤儿药”称号，用于治疗肝豆状核变性，并于2021年授予快速通道资格。目前该药还处于临床试验阶段，期待这一药物能取得良好的治疗效果，早日上市，为患有肝豆状核变性的患者提供新的治疗选择^[27]。

5 杜氏肌营养不良症

杜氏肌营养不良症（duchenne muscular dystrophy，DMD）也称假性肥大型肌肉萎缩症，是一种由抗肌萎缩蛋白基因突变导致的X-连锁隐性遗传性病^[28]。该病起病隐匿，好发于3~5岁男性儿童，女性患者极少，大多数为致病基因携带者。DMD早期多表现为行走不稳，易跌倒，逐渐出现爬楼费力和坐、起困难，最终累及呼吸肌及心肌导致死亡。目前DMD的治疗方案主要是多学科综合治疗，旨在缓解症状和改善生活质量。随着科研技术的发展，新的治疗方法也在不断取得突破，如：终止密码子通读、基因替代、外显子跳跃等^[29]。

目前在全球范围内，已有7款药物获得了FDA和EMA批准治疗DMD。Ataluren可以阻止终止密码子的信号识别，从而继续翻译，表达出具有功能的抗肌萎缩蛋白^[30]，因此Ataluren只适用于具有无义突变的个体。Eteplirsen、Viltolarsen、Golodirsen和Casimersen都是通过靶向致病基因的外显子，诱导基因转录时跳过发生突变的外显子，使患者体内抗肌萎缩蛋白得以生成，从而改善症状，延缓病程进展^[31-34]。Eteplirsen适合用于第51号外显子突变的DMD患者^[31]，Viltolarsen和Golodirsen适合用于第53号外显子突变的DMD患者^[32-33]。Casimersen在2021年被美国FDA批准用于第45号外显子突变的DMD患者^[34]。此外，外显子跳跃疗法也具有一定的局限性，如转导不足，转导效率低下，组织摄入不稳定等一系列问题^[35]。Elevidys于2023年被批准用于治疗所有类型的DMD儿童患者，是基于腺病毒的重组基因替代疗法，外源性的插入功能性DMD基因，从而弥补患者表达抗肌萎缩蛋白的功能^[36]，是首个治疗DMD儿童患者的一次性基因疗法。Vamorolone是一种新型的解离性类固醇药物，能够选择性地激活类固醇相关信号通路，减少类固醇药物的不良反应，如生长发育迟缓、骨代谢的降低等。临床研究结果显示，Vamorolone可以保护患者肌肉功能，延长行走时间。Vamorolone于2023年10月被FDA批准用于治疗2岁及以上的DMD患者^[37]，是DMD治疗领域重要的里程碑。

6 总结与展望

神经系统的孤儿药还有很多，例如：治疗偏头痛的3种降钙素基因相关肽拮抗剂，治疗亨廷顿舞蹈症的丁苯那嗪片，治疗复发型多发性硬化的醋酸格拉替雷注射液，治疗抗乙酰胆碱受体抗体阳性的全身型重症肌无力的Zilucoplan，以及治疗肌萎缩型脊髓侧索硬化症的苯丁酸钠-熊去氧胆酰牛磺酸。由于篇幅有限，在此就不进行详细的阐述。

在过去的几十年中，各国鼓励孤儿药的研发，立法提供监管和经济激励措施，促使孤儿药的数量显著增加。传统上，制药行业一直专注于小分子药物，随着科研技术的发展，靶向治疗药物也逐渐成为可能，包括基于蛋白质的治疗方法（蛋白质、肽和抗体）、反义寡核苷酸、小干扰RNA，以及基因和细胞疗法^[38]。新药的研发难度巨大，但随着公众对罕见病认识的不断提高，激励性政策的出台和研究投入的增加，孤儿药的研发也在迅速发展^[14]，这给罕见病患者提供更好的药物保障带来了希望。

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基金资助

国家自然科学基金面上资助项目(82371416)

河北省自然科学基金资助项目(H2023206297)