帕金森病(Parkinson’s disease,PD)目前依靠药物、有创及无创神经调控、康复、护理等多学科综合治疗,其中药物治疗依然是最主要的治疗手段。根据治疗机制和目的,药物治疗可分为症状治疗和疾病修饰治疗(disease modifying therapy,DMT)。现有抗PD药物仍然以多巴胺替代治疗为主,治疗药物包括左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂、B型单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase type B inhibitors,MAOB-I)和儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂(catechol-O-methytransferase inhibitor,COMT-I)等。多巴胺能药物主要局限是长期使用出现症状波动和异动症等运动并发症,对中晚期患者的吞咽障碍、姿势平衡障碍、冻结步态等中轴症状疗效不佳。此外,对认知功能减退及神经精神症状等非运动症状,目前也缺乏有效治疗药物。针对这些不足,近年来一批新型药物陆续进入临床上市或正在研发中
[1-4],包括部分疾病修饰治疗的药物
[2-4]。本文拟就PD药物治疗领域最新进展做一综述。
1 多巴胺能症状治疗药物
1.1 左旋多巴新剂型
卡左双多巴吸入剂(CVT-301)用于快速改善“关期”症状,吸入后(84 mg)大约10 min起效,30 min症状较吸入前明显改善,不良反应少
[5],2018年在美国被批准用于PD“关期”临时补救用药,欧洲2021年批准上市。卡左双多巴控释胶囊(IPX066)含不同吸收速度的速释颗粒和缓释颗粒,目的是稳定左旋多巴血浓度,延长作用时间,以克服左旋多巴半衰期较短的缺陷。与常规即释剂型卡左双多巴比较,IPX066使PD患者关期时间明显缩短,在美国已批准上市。
长效左旋多巴制剂除已在国外上市的用于十二指肠持续灌注治疗的左旋多巴肠凝胶外,还有卡左双多巴+恩托卡朋肠凝胶正在临床研究中
[6],其目的是对症状波动有更好的改善作用。可皮下灌注给药的左旋多巴注射剂型(ND0612)主要用于改善症状波动,Ⅱ期临床研究显示ND0612持续皮下灌注给药时左旋多巴血浓度较稳定,主要不良反应是注射局部反应,其对症状波动作用Ⅲ期临床试验正在进行中
[7]。正在开发中的左旋多巴剂型有一种特殊工艺制成的卡左双多巴胶囊(accordion Pill,AP-CD/LD)
[8],由不同溶解释放速度的左旋多巴/卡比多巴微粒覆盖在多聚化合物薄膜上,薄膜折叠置于胶囊中,口服后胶囊在胃中溶解,薄膜展开,在胃中停留最长时间达12 h,药物吸收更稳定,作用更持久,薄膜在肠道可降解。Ⅱ期临床研究显示Accordion Pill增加“开期”时间,减少“关期”时间,未加重异动症
[9],Ⅲ期临床试验正在进行中。正在研发阶段的其他左旋多巴剂型还有IPX203、DM-1992(Depo Med)
[1-3],开发思路都是将不同吸收速度的卡左双多巴混合在胶囊或特殊工艺片剂中,以克服左旋多巴吸收代谢缺陷,提供稳定的多巴胺能刺激。
1.2 新型多巴胺受体激动剂/拮抗剂及新剂型
他伐帕敦(Tavapadon,PF-06649751
)是一种选择性多巴胺D1/D5受体激动剂,Ⅱ期临床研究显示其对早期PD患者运动症状有改善作用
[10],Ⅲ期临床研究[临床试验编号(National Clinical Trail Identifier Number,NCT)04223193]正在测试其对症状波动的改善作用。近期不良反应与现有多巴受体激动剂类似,长期不良反应有待观察,从理论上推测低血压和冲动控制障碍等不良反应可能会少一些。多巴受体激动剂透皮贴剂用药方便,作用时间长,避免口服剂型吸收后第一关卡效应,除已上市的罗替戈汀贴剂外,罗匹尼罗透皮贴剂在Ⅲ期临床研究中显示疗效不劣于罗匹尼罗缓释片
[11],2019年日本已批准上市。罗替戈汀缓释微球(LY03003)是国内研发的注射剂型,由罗替戈汀和一种可降解聚合物聚己内酰胺(polyoxazolines)组成,每周注射1次,药物可持续作用,1项Ⅲ期临床研究(NCT04571164)正在测试其对早期未用药PD患者的疗效。阿扑吗啡除皮下持续灌注剂型外,还有一种薄膜剂型(APL-130277)
[12],可舌下含服,美国FDA已在2020年批准用于PD“关期”临时补救用药。1项Ⅱb期临床研究(NCT04435431)正在评估一种新型多巴胺D3受体拮抗剂美索培坦(mesdopetam)对PD患者异动症的安全性和疗效,此前的临床前研究显示美索培坦可改善异动症而不加重运动症状。
1.3 新型MAO-B抑制剂和COMT抑制剂
沙芬酰胺(safinamide)是一种可逆性MAO-B抑制剂,还能通过调节钠、钙离子通道通透性抑制谷氨酸释放,是一种多靶点PD辅助治疗药物,与左旋多巴制剂联用改善PD症状波动
[13],国外已经批准上市,国内已完成Ⅲ期临床试验待上市。第一代MAO-B抑制剂司来吉兰和第二代MAO-B抑制剂雷沙吉兰虽然可单药用于早期PD患者,但疗效个体差异较大,多数患者疗效不足需要添加其他多巴胺能药物,目前正在开发一种普拉克索/雷沙吉兰复方制剂(P2B001),2种药物的剂量较单独使用剂量低(普拉克索0.3 mg或0.6 mg,雷沙吉兰0.75 mg),希望能用于早期PD一线治疗并减少不良反应,初步临床研究显示P2BOO1对改善运动症状和提高生活质量有效
[14],大样本Ⅲ期临床研究(NCT03329508)还在进行中。传统抗癫痫药唑尼沙胺(zonisamide)被认为是一种多靶点药物,可能有抑制MAO-B、调节多巴胺代谢及阻滞钙通道等效应,日本的一些临床研究认为唑尼沙胺对减少“关期”时间有效,已在日本被批准作为左旋多巴添加治疗用于改善PD症状波动。COMT抑制剂主要作为辅助药物与左旋多巴联用改善症状波动,新一代COMT抑制剂奥皮卡朋(opicapone)半衰期较恩托卡朋长,只需每日1次口服,已在国外上市
[15],国内Ⅲ期临床研究还在进行中。至于奥皮卡朋在PD早期开始与左旋多巴联用能否预防运动并发症,1项奥皮卡朋Ⅲ期临床研究(NCT04978597)计划在24周随机双盲对照研究结束后开放标签研究阶段观察此效应。
2 非多巴胺能症状治疗药物
2.1 谷氨酸递质系统
非选择性N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体拮抗剂金刚烷胺对异动症和症状波动具有改善作用,其缓释剂型已在国外上市
[16]。AV-101(L-4-chlorokynurenin)是一种NMDA受体拮抗剂前体,在体内被转化为7-氯犬尿酸(7-chlorokynurenic acid),1项Ⅲ期临床试验(NCT 04857359)正在研究其对PD异动症的治疗作用。多种作用于代谢型谷氨酸受体的研发新药在临床前研究中对PD动物模型异动症有改善作用,但在临床研究中大多效果不佳
[17-18],其中代谢型谷氨酸受体5(metabotropic glutamate receptors 5,mGluR5)负向变构调节剂dipraglurant (ADX48621) 在Ⅱa期临床试验中安全性较好
[19],对异动症似乎有一定改善效应,目前1项Ⅱb/Ⅲ期临床试验(NCT 04857359)正在进行中。
2.2 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)递质系统
作用于5-HT递质系统的抗PD药物主要通过靶向5-HT1A和5-HT2A受体起作用。5-HT1A受体激动剂依托拉嗪(eltoprazine)在临床Ⅱ期试验中显示对异动症有一定改善作用
[20],进一步Ⅱb或Ⅲ期临床试验(NCT02439203)正在进行中。接受药物治疗PD患者,特别是中晚期患者常出现幻觉、错觉等精神症状,传统抗精神病药物在改善精神症状的同时会带来PD运动症状加重等不良反应,匹莫范色林(pimavanserin)是一种反向5-HT2A受体激动剂,临床研究表明其可改善PD幻觉错觉症状而不加重运动症状,美国在2016年批准其进入临床。匹莫范色林对其他PD精神症状(如冲动控制障碍)的治疗作用有待研究。其他尚在开发中的5-羟色胺能靶向药物包括5-羟色氨酸(5-hydroxytryptophan)、丁螺环酮/佐米曲坦、沙立佐坦(sarizotan)、NLX-112等,主要研究目标是评估其能否改善PD运动并发症
[1-2]。
2.3 其他递质系统
腺苷A2A受体对多巴胺D2受体激活有调节作用,腺苷A2A受体拮抗剂在理论上可抑制基底节间接通路活动,有助于减轻PD症状波动。腺苷A2A受体拮抗剂目前只有伊曲茶碱(istradefylline)进入临床
[21],2013年在日本率先上市,2019年美国批准上市,用于改善左旋多巴使用者的剂末现象,国内尚在进行Ⅲ期临床试验。其他腺苷A2A受体拮抗剂在临床研究中显示疗效不佳,或因不良终止研发。
胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、卡巴拉汀在临床小样本研究及个案报道对PD患者冻结步态有一定效果,目前有1项随机对照研究评估卡巴拉汀对PD步态平衡障碍的改善作用
[22],另一项Ⅲ期临床研究(CHIEF-PD研究,NCT04226248)拟评估卡巴拉汀对PD运动能力和认知功能、减少跌倒方面作用。N型胆碱受体α亚单位激动剂AQW051在临床前研究中对PD猴模型可增强左旋多巴疗效并减轻异动症,但此效应未能在1项Ⅱ期临床试验得到证实
[23]。M型胆碱受体变构调节剂TAK-071在动物试验中可改善小鼠的注意力和复杂运动控制,有可能对PD步态障碍有改善作用,目前正在进行Ⅱ期临床试验(NCT04334317)以评估TAK-071对PD患者步态障碍的疗效。
去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀及哌甲酯可增强注意力,用于治疗注意障碍多动综合征。PD患者冻结步态可能与注意力下降有关,小样本临床观察研究报道托莫西汀及哌甲酯对PD冻结步态有改善作用,有待大样本双盲随机对照研究证实。
舒拉诺龙(zuranolone,SAGE-217)是1种GABA
A正向变构调节剂,原用于治疗抑郁症,小样本探索性研究显示对改善PD震颤有一定作用
[24],但需要大样本随机对照研究证实。
3 PD疾病修饰治疗药物
PD疾病修饰治疗靶点包括多个病理损伤机制通路
[3-4],如PD相关致病基因α-突触核蛋白(α-synuclein)、富含亮氨酸酪氨酸激酶2(leucine rich repeat kinase2,LRRK2)、葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase,GBA)相关通路,氧化应激、线粒体损伤、钙超载、自噬等病理损伤通路。从技术角度可分为小分子化合物、基因治疗、免疫疗法等。本文仅对已进入Ⅱ期及以上阶段临床试验的候选PD疾病修饰治疗药物做一简介。
3.1 α-突触核蛋白靶向药物
3.1.1 α-突触核蛋白免疫治疗
α-突触核蛋白是由SNCA基因编码的140个氨基酸组成蛋白分子,生理功能不明,可能参与细胞内物质运输和突触传递调节,α-突触核蛋白寡聚体和纤维聚集对多巴胺能神经元具有毒性作用。此外,α-突触核蛋白通过胞吞和胞吐像朊蛋白一样在神经细胞间传播,造成病理损伤在不同脑区间扩散。基于此,清除细胞外α-突触核蛋白有助于阻断其在细胞间传播,延缓PD病理发展。2种α-突触核蛋白单抗PRX002和BIIB054在Ⅰ期临床试验显示较好的安全性和耐受性
[25-26],可进入脑脊液,PRX002Ⅱ期临床试验(PASADENA研究、PADOVA研究)正在进行中,BIIB054治疗PDⅡ期临床试验(SPARK研究)因未达到改善运动症状这一主要终点目标被终止研发。Affitope PD 01和PD 03是人工合成模拟α-突触核蛋白部分氨基酸序列的短肽,属于靶向α-突触核蛋白主动免疫治疗,初步研究其具有良好安全性和耐受性
[27],准备进行Ⅱ期临床试验,欧洲成立合作联盟SYMPATH推动α-突触核蛋白疫苗开发。
3.1.2 抑制α-突触核蛋白错误折叠和聚集
在PD动物模型,酪氨酸蛋白激酶Abelson(c-Abl)被激活,抑制Parkin蛋白活性,提示其可能影响α-突触核蛋白折叠。尼罗替尼(Nilotinib)是第二代非受体酪氨酸蛋白激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI),已被批准用于慢性粒细胞白血病治疗。1项纳入12例PD患者的探索性研究发现其安全性耐受性良好,且能透过血脑屏障进入脑内
[28]。初步临床研究显示尼罗替尼可增加PD患者脑脊液中多巴胺代谢产物含量,降低脑脊液α-突触核蛋白寡聚体含量,改善运动症状
[29]。不过上述运动症状改善及脑脊液代谢物指标研究结果没有在另一项随机对照临床研究得到证实
[30]。UCB0599(NPT200-11)是1种可透过血脑屏障的口服小分子化合物,可抑制α-突触核蛋白错误折叠聚集。在临床前研究中,长期服用UCB0599α-突触核蛋白转基因小鼠脑内α-突触核蛋白聚集减少,纹状体多巴胺转运体水平得到逆转,与PD相关的运动功能得到改善
[31]。Ⅰ期临床研究发现在健康被试和PD患者中NPT200-11安全性和耐受性良好
[32],目前1项Ⅱ期临床研究(NCT04658186)正在进行中,旨在评估其对PD运动功能、认知功能及多巴转运体功能影像的影响。
3.2 葡萄糖脑苷脂靶向药物
GBA是一种溶酶体酶,催化葡萄糖脑苷脂水解为神经酰胺和葡萄糖。GBA基因变异可导致戈谢病或PD。与GBA基因变异有关的PD患者葡萄糖脑苷脂在脑内神经元聚集,使溶酶体活性下降,线粒体自噬受阻,具有神经毒性α-突触核蛋白寡聚体形成,促进PD发病和病情发展。与一般原发性PD比较,GBA基因突变相关PD进展速度更快、更易发生认知损害。增加GBA活性或抑制葡萄糖脑苷脂合成可能有助于延缓PD病情进展。
氨溴索(ambroxl)是一种化痰药物,也是一种GBA分子伴侣(chaperone),在GBA突变细胞模型氨溴索可增强GBA活性和溶酶体功能。在非随机无对照AiM-PD研究中,氨溴索被认为对伴或不伴GBA突变的PD患者均可改善其运动功能
[33]。1项Ⅲ期临床研究(NCT05778617)正在评估氨溴索对PD患者认知及运动功能的改善作用。LTI-291是一种GBA变构调节剂,可增强GBA活性,Ⅱ期临床研究显示GBA突变相关PD患者对其耐受性良好,血及脑脊液GBA活性提高
[34],其临床治疗效应有待进一步研究。PR001A是利用腺相关病毒载体表达GBA1基因治疗药物
[35],需要鞘内注射。1项Ⅰ/Ⅱa期开放标签试验正在GBA基因变异PD患者评估其安全性和脑内表达能力。
葡萄糖神经酰胺合成酶(glucosylceramide synthase,GCS)是合成葡糖脑苷脂的关键酶,临床前研究发现用GCS抑制剂可减少α-突触核蛋白模型小鼠海马体α-突触核蛋白、泛素和tau 聚合体的积聚,改善记忆缺陷,提示GCS抑制剂有可能延缓疾病进展。1项GCS抑制剂文鲁司他(venglustat,GZ/SAR402671)治疗PD的Ⅱ期临床试验显示其具有良好耐受性和安全性并能降低葡萄糖神经酰胺的含量,但未达到主要终点(MDS-UPDRSⅡ、Ⅲ评分改善)
[36]。
3.3 神经保护治疗药物
3.3.1 胰高血糖素样肽-1受体激动剂
胰岛素可能在神经元代谢、修复和突触传递中起着重要作用,中枢神经系统神经变性疾病与异常胰岛素信号有关。降糖药胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂在阿尔茨海默病动物模型和PD动物模型中均发现对神经有保护作用,其机制可能与增强线粒体功能、促进自噬、抑制小胶质细胞激活及炎症反应、促进聚集蛋白清除有关。1项GLP-1受体激动剂艾塞那肽(exenatide)治疗PD Ⅱ期临床研究显示艾塞那肽可改善PD运动症状,并在DAT显像研究中显示可能具有延缓黑质纹状体多巴胺递质系统变性的效应
[37]。有Ⅲ期临床随机对照研究(NCT04232969)正在评估其对PD的疾病修饰治疗作用。其他GLP-1受体激动剂治疗PD的Ⅱ期临床研究正在进行中,包括司美格鲁肽(semaglutide)、利拉鲁肽(liraglutide)、利司那肽(lixisenatide)、LNY01和一种艾塞那肽缓释剂(PT320)。
3.3.2 Sigma-1受体激动剂
Sigma-1受体是1种分子伴侣蛋白,广泛表达于中枢和外周神经系统的神经元和胶质细胞中,主要位于线粒体相关内质网膜上,调节多种细胞功能,包括调节各种受体和离子通道的表达和活性。激活Sigma-1受体具有调节细胞内钙离子级联反应、抗炎、提高神经营养因子等神经保护效应。 Sigma-1受体激动剂诱导自噬、增加蛋白酶体降解能力,被认为对神经变性疾病特别是帕金森病痴呆可能具有治疗作用。1项评估Sigma-1受体激动剂布拉卡美新(blarcamesine,ANAVEX 2-73)对帕金森病痴呆治疗作用的Ⅱ期临床研究(NCT03774459)显示其具有较好的安全性和耐受性,且达到主要终点和次要终点,Anavex公司正在计划进一步临床研究。
3.3.3 抗氧化应激药物
抗氧化应激药物铁螯合剂:帕金森病黑质等脑区有过量铁沉积,铁离子加重氧化应激损伤及脂质过氧化,铁螯合剂可减少游离铁,可能对多巴胺能神经元有保护作用。1项小样本Ⅱ期临床研究显示铁螯合剂去铁酮(deferiprone)可改善早期PD患者运动症状并减少齿状核和尾状核铁含量
[38]。1项评价去铁酮对PD疗效的Ⅱ期临床研究(FAIRPARK-Ⅱ研究)结果显示去铁酮虽然可减少脑内铁含量,但对改善PD患者临床症状有负面影响
[39]。
辅酶Q10类似物:艾地苯醌(idebenone)是一种辅酶Q10类似药物,也具有抗氧化作用,在PD动物模型可保护神经元,改善运动功能。国内有3个单位正在开展相关临床研究,其中2项临床研究分别评估艾地苯醌对前驱期PD向PD转化(SEASEiPPD研究,NCT04152655),快动眼睡眠行为异常患者向突触核蛋白病转化的影响(EITRS研究,NCT04534023),还有一项研究评价艾地苯醌对早期PD运动症状及非运动症状的影响(ITEP研究,NCT03727295)。
肌苷:尿酸被认为具有抗氧化应激效应,流行病学研究发现高尿酸人群PD发病风险降低,尽管高尿酸会导致痛风和肾结石。肌苷是一种尿酸前体,SURE-PD研究发现肌苷可提高PD患者血尿酸水平,可能具有神经保护作用
[40]。1项Ⅲ期临床研究评估了肌苷对早期PD的疾病修饰治疗作用(SURE-PD3研究),但未获得阳性结果
[41]。
髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)抑制剂:MPO促进氧自由基生成,在PD患者神经变性脑区MPO表达增加,抑制MPO可能会减轻氧化应激及炎性反应,发挥神经保护作用。1项Ⅱ期临床研究通过11C-PBR28 PET成像技术发现MPO抑制剂verdiperstat(AZD3241)可减少PD患者脑内小胶质细胞激活
[42]。尚未见对AZD3241进一步应用于PD神经保护治疗的临床研究计划公布。
3.3.4 其他神经保护治疗药物
PD脑内和外周都有异常炎性细胞激活和细胞因子表达,炎性机制和免疫异常在PD发病机制中起重要作用。流行病学研究发现使用非甾体抗炎药(如布洛芬)的人群PD发病风险降低
[43],还有1项基于社区人群的病例对照研究发现使用免疫抑制剂(硫唑嘌呤、糖皮质激素)的人群发生PD的风险也降低
[44],提示抗炎药物和免疫抑制剂可能对PD具有神经保护作用。1项Ⅱ期临床研究计划评估硫唑嘌呤对PD运动症状和非运动症状的改善作用
[45]。
二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂,能减少细胞浆和线粒体钙浓度,抑制氧化应激反应,一些流行病学调查显示这类药物能降低PD风险。1项Ⅲ期临床试验评估了钙离子通道拮抗剂伊沙地平(isradipine)对PD进展的影响,结果显示无效
[46]。
他汀类药物除降脂作用外,还被认为有抗炎抗氧化作用,能减少PD细胞模型细胞内α-突触核蛋白聚集,因此对PD可能具有神经保护作用。1项临床研究显示使用洛伐他汀的早期PD患者运动症状进展速度较慢,似乎能延缓病情进展
[47]。1项Ⅱ期临床研究(NCT02787590)拟评估辛伐他汀对PD患者剂末现象的治疗作用。
线粒体功能障碍是PD重要病理损伤机制,也是一个有潜力的疾病修饰治疗靶点。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是一种在临床使用多年的肝病治疗药物,实验研究发现对线粒体功能有改善作用,1项评估UDCA对PD患者线粒体功能及运动症状进展影响的Ⅱ期临床研究(NCT03840005)正在进行中。降糖药吡格列酮是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-γ(PPAR-γ)激动剂,PPAR-γ的活化可调节胰岛素敏感组织代谢活动,能帮助恢复线粒体功能,但1项Ⅱ期临床试验评估吡格列酮延缓PD进展的作用没有获得阳性结果
[48]。
4 结语
药物治疗仍然是PD最主要的治疗手段,目前临床使用PD治疗药物还是以多巴胺替代治疗为主线的症状治疗,一些多巴胺能药物新剂型及非多巴胺能药物已在国外上市或正在临床试验中,而老药新用则成为一种开发抗PD药物的捷径。疾病修饰治疗一直是PD治疗的短板,目前有多种新药处在早期临床研究阶段。需要强调,以往不少在临床前研究中显示具有疾病修饰作用的药物在临床试验中未获得成功,分析其原因可能与选择的药物作用靶点缺乏特异性,研究对象筛选标准粗糙,研究终点指标不恰当,缺乏客观精准地评估病情及其进展的技术手段等因素有关。今后的需要改进研究方法和实验设计,如对研究对象细致分层,根据药物作用机制确定研究对象筛选标准(临床表型、基因型、病程等),研究终点指标需要尽可能客观可量化。随着PD发病机制研究的深入,还有可穿戴设备、人工智能技术、PD特异分子标志显像等技术的发展,将有助于疾病修饰治疗药物研究治疗靶点的优化以及病情评估手段精准化,有希望在不久的将来取得突破。