肌萎缩侧索硬化的药物治疗进展

Advances in pharmacotherapy for amyotrophic lateral sclerosis

摘要

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种以上、下运动神经元选择性丢失为主要特征，进行性加重的神经系统变性疾病，目前尚无有效的治愈方法。随着ALS疾病机制和遗传学的研究深入，以及基因调控策略的创新，为ALS疗法开发创造了有希望的新选择。本文围绕反义寡核苷酸疗法、腺病毒相关病毒介导的基因治疗和细胞治疗在ALS中的研究进展进行综述。

Abstract

Amyotrophic lateral sclerosis（ALS） is a progressive neurodegenerative disease characterized by the selective loss of upper and lower motor neurons. Effective cures for this disease have not been available yet. However，promising options for the treatment of ALS have been approaching thanks to the growing understanding of ALS pathogenesis and genetics as well as the innovation of gene regulation strategies. This article provides a comprehensive review of advances on antisense oligonucleotide therapy， adeno-associated virus-mediated gene therapy，and cell therapy in ALS.

关键词

肌萎缩侧索硬化 / 药物治疗 / 基因治疗

Key words

amyotrophic lateral sclerosis / pharmacotherapy / gene therapy

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），俗称“渐冻症”，是一种罕见的好发于中老年的进行性神经系统变性疾病，全球标准化发病率约为每年1.68/10万人^[1]。ALS主要累及大脑皮层、脑干和脊髓的上、下运动神经元，造成进行性肌肉无力和萎缩、构音障碍、吞咽困难，最终患者往往因呼吸困难而去世。ALS发病原因和机制尚不完全清楚。尽管已经发现40余种与ALS发病相关的致病基因，但携带这些已知致病基因变异的病例仅占ALS患者整体的5%~10%，超过90%的患者被归为散发性^[1]。一般认为，ALS的发生并不是由单一独立的因素造成，而是在一定遗传背景和环境因素相互作用下，涉及兴奋性氨基酸毒性、线粒体功能异常、氧化应激、神经炎症、RNA代谢缺陷、能量代谢异常、细胞骨架紊乱和蛋白质稳态异常等多种病理生理过程^[1-2]。

ALS的治疗依然是一个具有挑战性的问题，尚无有效治疗方法，患者的生存时间通常仅为3~5年。目前，主要通过使用延缓病情进展的药物，并结合营养管理、呼吸支持、对症和心理治疗等综合管理来尽可能延长患者的生存时间和提高生活质量。近年来，随着对ALS发病机制和遗传背景的深入研究以及多项临床试验的开展，药物治疗方面取得了一系列重要进展。本文将简要综述ALS药物治疗的研究进展。

1 传统治疗药物及其新剂型

1.1 利鲁唑和依达拉奉

利鲁唑（Riluzole）是首个美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗ALS的药物。其主要作用机制是通过抑制突触前膜释放谷氨酸并激活突触后膜谷氨酸受体，促进谷氨酸摄取，从而减少兴奋性毒性。临床试验显示，利鲁唑治疗可延缓病情发展，延长患者的中位生存时间^[3]。自1995年使用以来显示出对患者有潜在益处，但在伴有严重吞咽困难的患者中受到限制甚至可能带来呛咳相关的窒息风险。2023年利鲁唑口服混悬液被纳入我国医保特殊药品，根据各地医保政策进行一定比例的报销，在保证利鲁唑疗效、保证患者用药安全的同时，减轻了患者经济负担。依达拉奉（Edaravone）是第2个获批用于治疗ALS的药物，主要作用机制是通过清除自由基，保护运动神经元免受自由基和氧化应激损害，延缓疾病进展^[4]。为解决依达拉奉静脉制剂不方便使用和用药周期复杂的问题，并探索长期用药的可能性，目前正在开展依达拉奉混悬液治疗ALS的真实世界研究临床试验（NCT04569084和NCT05151471）。此外，我国率先研制了依达拉奉舌下片，吸收效果与静脉制剂有良好的拟合性，相较于静脉制剂更方便患者连续使用，能减少输液相关的不良反应。目前国内已获批上市的ALS治疗药物应用及注意事项见表1。

1.2 Relyvrio

Relyvrio是苯丁酸钠和牛磺酸二醇的复合制剂。其中，苯丁酸钠是组蛋白脱乙酰化酶抑制剂，该酶调节转录和蛋白聚集，具有内质网保护作用；牛磺酸二醇是1种胆汁酸，可以通过调节特定凋亡靶点的表达或线粒体膜稳定发挥抗凋亡作用，具有线粒体保护作用^[5-6]。这2种药物联合可以减轻内质网应激和线粒体功能障碍，降低神经元氧化损伤，从而减缓ALS病情进展和延长生存期^[5-8]。基于1项为期24周的Ⅱ期临床试验结果^[8]，2022年FDA批准Relyvrio用于ALS治疗。2023年最新公布的基于人群的真实世界研究，亦发现接受高剂量牛磺熊去氧胆酸治疗的ALS患者存活时间更长^[9]。单独使用牛磺熊去氧胆酸（NCT03800524）或联合使用苯丁酸钠（NCT05021536）治疗ALS的Ⅲ期临床试验目前均正在开展。该药在我国经罕见病审批绿色通道获得批准，相关药物进口工作正在进行中。

1.3 甲钴胺和盐酸罗匹尼罗

2022年5月《JAMA神经病学杂志》发表了超高剂量甲钴胺治疗早期ALS的Ⅲ期临床试验，该研究纳入130例病程小于1年，入组前12周内ALSFRS‐R评分下降1~2分的早期ALS患者，随机给予超高剂量甲钴胺（50 mg肌肉注射，每周2次）或安慰剂肌肉注射治疗16周^[10]。研究结果发现超高剂量甲钴胺组ALSFRS‐R评分下降明显少于安慰剂组，分别为2.66分和4.63分（P=0.01），提示超高剂量甲钴胺肌肉注射治疗早期ALS患者可以延缓神经功能恶化^[10]。目前该研究正在进行开放标签扩展研究，预计将于2024年3月结束。此外，盐酸罗匹尼罗治疗ALS的Ⅰ/Ⅱa期临床试验表明罗匹尼罗治疗ALS的安全性和潜在的治疗益处^[11]。在20例完成随机分组的ALS患者中，结合开放期试验数据分析发现罗匹尼罗治疗组的ALSFRS‐R评分和日常体力活动功能下降较安慰剂对照组均更缓慢^[11]。研究者进一步从这20例受试者的外周血单核细胞中建立诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells,iPSCs），并诱导分化为运动神经元，发现罗匹尼罗干预处理可能通过改善运动神经元的神经突长度以及下调胆固醇合成相关途径缓解ALS表型进展^[11]。

1.4 硝酮嗪和藿苓生肌颗粒

值得注意的是，在2021至2023年，我国自主研制的两款创新药物，硝酮嗪（ChiCTR2000039689）和藿苓生肌颗粒（ChiCTR2100044085），治疗ALS的Ⅱ期临床试验已完成。目前，已公布硝酮嗪治疗ALS的临床研究数据，共入组155例患者，在允许使用利鲁唑作为合并治疗的基础上，硝酮嗪治疗组与安慰剂组相比，尽管在治疗第180天时硝酮嗪治疗组未达到ALSFRS‐R评分相对基线差值组间差异的主要终点，但在核心的次要终点指标中，硝酮嗪治疗延缓ALS患者握力下降（P=0.037）。在年龄较小、疾病进展较慢的患者亚组中，硝酮嗪疗效更加明显，握力功能改善50%（P=0.011）、延髓功能改善65%（P=0.040）、呼吸功能改善86%（P=0.021）。目前，硝酮嗪治疗ALS的Ⅲ期临床试验正在筹备中，以进一步确认疗效。

2 反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）疗法

ASO是人工合成的单链RNA或DNA，通常长度为12~30个核苷酸，能够按照碱基互补配对原则与靶RNA特异性结合，并通过多种机制调节蛋白质表达。ASO如何调节靶RNA取决于靶RNA的功能、ASO设计用于结合的位置以及化学结构特性。ASO疗法已广泛应用于多种遗传性疾病的治疗，同时也是治疗ALS的前沿疗法之一。目前全球范围内已进行了多项ASO用于治疗ALS的临床试验，主要靶向ALS的已知致病基因（SOD1、C9orf72和FUS）和具有疾病修饰作用的风险基因（ATXN2），以下将分别进行介绍。

2.1 靶向SOD1的ASO疗法

1993年，首次鉴定出与ALS相关的基因,即SOD1基因。SOD1基因变异占家族性ALS的10%~14%，占散发性ALS的1%~2%，携带SOD1变异的ALS患者通常表现出常染色体显性遗传模式^[12-14]。迄今为止，在ALS患者中已鉴定出SOD1基因上的200余种变异，其中大多数是错义突变。携带SOD1基因变异的ALS患者，其疾病严重程度和生存时间在很大程度上取决于变异位点，其中一些位点与疾病缓慢进展相关，而另一些变异与疾病快速进展相关^[15]。

2006年，Miller及其同事首次提出采用ASO疗法降低大鼠神经系统中SOD1水平的治疗策略。通过对携带人源SOD1基因变异的症状前期SOD1^G93A大鼠，进行脑室内注射靶向人源SOD1基因的ASO，可将大鼠的生存期从122 d延长至132 d^[16]。这一来自动物实验的结果推动了首个在SOD1‐ALS患者开展ASO（ISIS 333611）疗法的Ⅰ期临床试验（NCT01041222），单次鞘内注射ISIS 333611的耐受性良好，没有发生严重不良事件，但在所使用的低剂量下，治疗患者脑脊液中的SOD1蛋白没有明显降低^[17]。Ionis公司停止了对这种ASO的测试，并转向使用更新一代的ASO，名为Tofersen（BIIB067），这种ASO主要通过诱导RNase H酶介导SOD1 mRNA降解来减少SOD1蛋白合成。在对SOD1^G93A大鼠和SOD1^G93A小鼠进行的临床前研究中，发现经Tofersen治疗后，SOD1^G93A小鼠的中位发病时间延迟了43 d，生存期从168 d增加到205 d，SOD1^G93A大鼠生存时间延长64 d^[18]。此后，Tofersen治疗ALS的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02623699）在SOD1‐ALS患者中开展^[19]。患者在12周内接受了5次鞘内注射Tofersen，不同的治疗组每次注射剂量分别为20、40、60、100 mg。药物安全性和药代动力学分析表明，不良反应多数与腰穿相关，如头痛和腰穿后综合征，总体而言，鞘内注射Tofersen的耐受性良好，可明显降低SOD1-ALS患者脑脊液中SOD1蛋白水平^[19]。因此，开展了Tofersen治疗SOD1-ALS患者的Ⅲ期临床试验，进一步评价其临床疗效及安全性，试验数据以及结果于2022年发表在《新英格兰医学杂志》^[20]。这项试验共纳入108例SOD1‐ALS患者，覆盖42种SOD1突变类型，包括60例快速进展患者和48例非快速进展患者。在这些患者中，72例被随机分配到Tofersen治疗组，其余36例被分配到安慰剂对照组。尽管在治疗24周后未达到主要终点，即Tofersen治疗组和安慰剂对照组从基线到治疗24周时的ALSFRS‐R评分变化差异无统计学意义（P=0.970），尽管多个次要终点和开放期结果均显示疾病进展减缓^[20]。具体而言，在快速进展亚组中，脑脊液中SOD1蛋白总浓度和血浆中神经丝轻链（neurofilament light，NFL）浓度在Tofersen治疗组中的下降幅度更大，而缓慢肺活量和手持式握力计测试值在Tofersen治疗组中的下降幅度更小^[20]。后续共有95例患者进入开放期阶段。结合开放期数据（截止到第52周）分析，在早期开始Tofersen治疗的受试者中观察到，脑脊液SOD1蛋白总浓度和血浆NFL浓度随时间持续降低；并且ALSFRS‐R评分、缓慢肺活量和手持式握力计测试值的下降幅度更小^[20]。对携带SOD1突变基因的高危人群早期启动治疗成为进一步确认Tofersen疗效的关注焦点。目前正在进行1项新的Ⅲ期临床试验（NCT04856982），该试验将针对无症状的SOD1基因突变携带者开展自然病程观察，并通过持续监测NFL浓度变化和肌电图来确定启动Tofersen治疗的时机，治疗方案为在第1天、第15天和第29天进行腰椎穿刺注射100 mg Tofersen，之后每28天注射1次，最长治疗时间为2年，计划于2027年完成。该试验有望为确定启动治疗的最佳时机提供重要参考，并将进一步提供Tofersen的疗效证据。

2.2 靶向C9orf72的ASO

2011年，研究发现C9orf72基因1号内含子中GGGGCC六核苷酸重复扩增是ALS的最常见致病变异，约占家族性ALS的40％和散发性ALS的5%~6％，同时也是额颞叶痴呆的最常见遗传原因^[21-22]。然而因种族差异性，该基因变异在亚洲人群不常见^[14,23]。在健康人中，GGGGCC重复次数通常不超过24次，但在ALS患者中，重复次数可高达数千次不等^{[21- 22]}。目前认为，C9orf72基因重复扩增导致ALS的机制主要包括：①重复突变产生RNA聚集体干扰细胞内正常的RNA代谢；②重复突变基因序列的翻译产物（二肽重复蛋白）聚集介导的细胞毒性；③影响C9orf72蛋白的正常表达^[24]。

在发现C9orf72基因变异是ALS的常见遗传原因后，很快就开展了多项靶向C9orf72的ASO临床前研究和临床试验。来自iPSCs、携带C9orf72基因变异ALS患者来源的成纤维细胞以及小鼠模型研究证据支持靶向C9orf72的ASO能够减轻六核苷酸重复扩增相关的毒性，包括RNA聚集物沉积以及二肽重复蛋白聚集^[25-28]。2018年，Ionis和Biogen启动了第一个靶向C9orf72的ASO（BIIB078）Ⅰ临床试验（NCT03626012），主要目的是评估鞘内注射BIIB078在C9orf72‐ALS患者中的安全性和耐受性，次要目的包括评估BIIB078的药代动力学特征及其对ALS临床功能相关指标的影响^[29]。遗憾的是，这个试验结果，发现尽管在60 mg的BIIB078治疗组中耐受性良好，但未达到任何次要疗效终点，并且与安慰剂组相比没有显示出临床益处，甚至在90 mg治疗组中次要终点的下降趋势较安慰剂组更明显。基于这些结果，终止了BIIB078的临床开发计划，亦停止了正在进行的开放期研究。另一种靶向C9orf72的ASO，名为WVE‐004，其Ⅰb/Ⅱa期试验（NCT04931862）共招募35例C9orf72‐ALS患者，根据2023年5月发布的最新结果^[30]，发现尽管鞘内注射WVE‐004可以使二肽重复蛋白持续降低，但在治疗24周时没有观察到临床益处，并且二肽重复蛋白降低与患者临床功能下降之间无关联，因此，已终止临床开发。

2.3 靶向FUS的ASO

2009年，发现FUS基因变异是ALS的致病原因，约占家族性病例的3%和散发性病例的0.4%，通常为常染色体显性遗传模式，并且多数致病性FUS变异与早发ALS相关^{[14, 31-32]}。FUS是一种广泛表达的RNA结合蛋白，主要位于细胞核中，参与DNA修复和RNA代谢^[33]。迄今为止，在ALS患者中已鉴定出100多种致病性FUS变异，其中多数是错义突变，且致病性突变主要位于编码蛋白质C端区域，包含核定位信号结构域的第15号外显子，这些突变破坏了核定位信号，导致FUS蛋白错误定位到细胞质^[34-35]。FUS‐ALS患者尸检研究观察到FUS蛋白在运动神经元和胶质细胞胞质内异常聚集，TDP‐43病理阴性^[31]。尽管这些致病性突变对蛋白质功能及其影响尚未明确，目前研究发现FUS基因纯合子敲除小鼠并没有出现ALS类似表型^[36]，而过表达野生型FUS的转基因小鼠却被发现运动神经元进行性丧失，并由FUS和其他RNA结合蛋白组成的胞内聚集体形成^[37]。这些证据强调获得性毒性机制在FUS‐ALS中的作用，因此，降低FUS表达的ASO疗法可能对FUS‐ALS患者有益。

对FUS基因突变小鼠进行脑室内注射靶向FUS基因的ASO（ION363），在注射1个月内，大脑和脊髓中突变型以及野生型FUS表达均降低达20%~50%，还观察到ION363降低了不溶性FUS聚集物，并减缓运动神经元变性以及神经肌肉接头丢失^[38]。这个阳性结果推动了ION363的临床试验，FDA批准了1例FUS‐ALS患者使用ION363的同情用药申请^[38]。该被试者在发病6个月后启动治疗，此时病情已进展到中晚期，不能行走且需要呼吸支持^[38]。他在10个月内共接受12次ION363鞘内注射，与治疗前相比，治疗过程中的ALSFRS‐R评分下降速度明显减缓，治疗耐受性良好，没有发生严重不良事件，遗憾的是，患者在治疗近1年后因呼吸和延髓功能恶化去世^[38]。尸检研究显示，ION363在该患者的整个中枢神经系统中广泛分布，大脑中的总FUS蛋白和突变FUS蛋白均明显减少，FUS病理聚集体也明显减少^[38]。基于支持ION363降低FUS水平和减缓疾病进展的初步证据，后续有十几位携带FUS致病变异的无症状或已发病的ALS个体也通过同情用药申请接受了ION363治疗。1项评估ION363在FUS‐ALS患者中疗效、安全性和药理学的Ⅰ~Ⅲ期临床试验（NCT04768972）已于2021年启动，预计于2028年完成。计划招募77例受试者，按2∶1随机分配到为期60周的ION363治疗组或安慰剂对照组，随后是长达80周的开放期，在开放期，所有受试者均进行ION363治疗。主要终点是ALSFRS‐R评分变化，次要终点包括肌力、肺功能、生存率以及脑脊液中FUS蛋白和NFL浓度变化。

2.4 靶向ATXN2基因的ASO

ATXN2基因1号外显子中通常有22或23个CAG重复，当重复次数超过34次时会导致2型脊髓小脑共济失调，中等长度的CAG扩增（尤其是重复次数在27~33）是ALS的已知风险因素^[39-41]。在酵母、果蝇中的前期研究证据表明ATXN2是TDP‐43毒性的有效调节剂，具有疾病修饰作用^[39]；越来越多的证据支持ATXN2主要通过调节应激颗粒组装影响TDP‐43聚集形成过程^[42]；进一步发现对TDP‐43小鼠模型敲除ATXN2或使用ASO方法降低ATXN2表达水平，可以明显延长小鼠生存时间，延缓疾病进展^[42]。这些结果支持ATXN2是ALS的疾病修饰治疗靶点，这对ALS治疗意义重大，尤其是对散发性患者，因为TDP‐43的核内耗竭、胞质错误定位和病理性聚集是超过95%ALS病例的核心病理特征。

靶向ATXN2治疗ALS的ASO（BIIB105）Ⅰ期临床试验（NCT04494256）已于2020年启动，目前已完成患者招募（共99例，SOD1或FUS基因变异相关的ALS家族史阴性），将于2026年完成试验。该试验的主要设计方案为：试验前6个月为随机对照阶段，按照3∶1或2∶1随机分配到BIIB105治疗组或安慰剂对照组；后续进入为期3年的开放期。旨在评估BIIB105鞘内注射治疗ALS的安全性、耐受性、药代动力学、药效学以及对疾病进展的影响。

2.5 ASO治疗ALS的局限性和未来展望

ASO疗法治疗ALS的局限性主要来自3方面：疾病本身的特性，ASO药物的药代动力学和药效学特性，以及ASO潜在的靶向和非靶向毒性。就ALS而言，散发性患者占大多数，且临床表现异质性大，而家族性患者中的已知致病基因及变异种类复杂。这给ASO疗法应用带来的挑战主要包括：适用患者群体的筛选、启动治疗的时机选择，以及治疗疗效的评估。关于ASO药代动力学和药效学，ASO具有分布广泛、半衰期长、特异性调节基因表达等优势。然而，脑脊液和组织水平之间相关性的数据有限，ASO在人体内传递和代谢的细节有待明确。潜在的毒性也可能限制ASO应用，其中，与降低目标基因产物水平相关的靶向毒性可能引入一些未知的不良反应，而免疫系统激活相关的非靶向毒性也是长期使用ASO治疗需要关注的。

随着ASO类药物治疗ALS系列试验推进和证据积累、分子生物学以及生物化学技术创新，以及对ASL病理生理机制研究深入，靶向SOD1、C9orf72、FUS和ATXN2基因的ASO药物设计也将不断优化，为ALS患者提供更有效、安全的治疗选择。此外，靶向新基因的ASO药物开发流程将更简化可行。

3 腺病毒相关病毒介导的基因治疗

腺病毒相关病毒（adeno‐associated virus，AAV）是一类非致病的小型病毒，通常被认为是较为安全的病毒载体之一。AAV主要通过调节异常基因表达、修复特定基因缺陷或递送神经营养相关基因，为ALS治疗提供新途径，目前主要处于临床前研究和早期的临床研究阶段。对新生SOD1^G93A小鼠和SOD1^G37R小鼠进行侧脑室注射AAV9‐shRNA‐SOD1，均发现可有效降低突变型SOD1基因表达，并明显改善小鼠的疾病表型，包括延迟发病时间、发病后延缓疾病进展并长期保留运动功能，延长生存时间^[43-44]。有2例家族性SOD1‐ALS患者接受了单次鞘内注射AAV‐microRNA‐SOD1治疗，其中患者一的尸检分析中发现脊髓组织SOD1水平低于未经治疗的SOD1‐ALS患者，患者二的ALSFRS‐R评分和肺活量在12个月内保持相对稳定^[45]。这项研究表明，鞘内注射microRNA可用作SOD1‐ALS患者的潜在治疗方法^[45]。由清华大学贾怡昌实验室团队自主研制的SNUG01是1款以AAV为载体，靶向SG001的基因治疗药物。首例同情给药支持SNUG01的安全性及潜在的神经保护疗效^[46]，评估SNUG01单次鞘内注射治疗ALS患者的单臂、开放探索性临床研究已于2023年9月在北京大学第三医院启动，目前正在患者招募阶段^[47]。另外，使用AAV作为载体递送靶向调节TDP‐43或C9orf72基因表达的小鼠模型研究也提示，AAV可以减轻ALS病理特征和疾病表型^[48-50]。动物模型研究支持AAV介导的神经营养因子和生长因子递送有望通过促进神经保护机制治疗ALS^[51-53]。

AAV介导的基因治疗的主要优势包括长期调节基因表达、有效的基因传递以及较低的免疫反应，而基因装载容量受限、细胞选择性受限和需要克服血脑屏障是目前面临的主要挑战。

4 细胞治疗

细胞治疗通常涉及使用患者自身的细胞或经过加工的细胞，以修复、替代或增强受损或功能受限的组织或器官，从而治疗或缓解疾病症状。NurOwn是1种在体外定向分化出能分泌神经营养因子的自体骨髓来源的间充质干细胞。NurOwn治疗ALS的Ⅱ期临床试验（NCT02017912）表明其安全性，并显示出潜在疗效^[54]，但后续的Ⅲ期临床试验（NCT03280056）在主要和次要终点上均未达到统计学意义。虽然事后分析提示NurOwn可能在病情较轻的ALS患者中有一定疗效，但是FDA认为其有效证据不足，拒绝了NurOwn的上市申请。根据最新发布的鞘内注射人类胚胎干细胞来源的星形胶质细胞（AstroRx）治疗ALS的Ⅰ/Ⅱa期临床试验（NCT03482050）结果，支持该疗法的安全性好，且ALSFRS‐R评分的下降速度在接受AstroRx治疗后减慢^[55]。此外，鞘内注射自体骨髓间充质干细胞（Lenzumestrocel）治疗ALS的Ⅲ期临床试验（NCT04745299）正在进行中，以明确鞘内注射lenzumestrocel治疗ALS的长期生存益处^[56-57]。

多能干细胞具有分化为多种细胞类型的能力，为修复多种类型的损伤提供了可能性，但植入的细胞可能受到宿主环境的不利影响，影响细胞存活和稳定性；不同患者对细胞治疗的反应可能存在差异，使治疗效果难以预测。另外，还存在异体免疫排异和恶性转化等风险。

5 结语

综上所述，ALS的药物治疗在近年来取得诸多进展。我国已批准2款传统治疗药物的新剂型，包括利鲁唑口服混悬液和依达拉奉舌下片，以及新型药物Relyvrio。ASO疗法正在成为ALS患者有前景的治疗方式，同时，腺病毒相关病毒介导的基因治疗和细胞治疗也在不断探索和发展中。随着更多研究深入，相信将有更多创新性药物和治疗方式为ALS患者带来福音。

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基金资助

国家自然科学基金面上资助项目(82371430)

四川省“十四五”生命健康重大科技资助专项(2022ZDZX0023)