Sp1/ABCA1信号通路在尿毒症动脉粥样硬化中的作用及其调节机制

摘要

目的：探讨特异性蛋白1(specificity protein 1,Sp1)/三磷酸腺苷结合盒转运蛋白A1(adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1,ABCA1)信号通路在尿毒症动脉粥样硬化中的作用及其调节机制。方法：小鼠血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells,VSMCs）分为对照（Con）组、吲哚酚硫酸盐（indophenol sulfate,IS）组、IS+Sp1组和IS+Sp1+sh-ABCA1组。Con组用0.1%二甲基亚砜（Dimethyl sulfoxide,DMSO）处理24 h，其他组加入250 nmol/L IS处理24 h。通过蛋白质印迹分析和DiI标记氧化型低密度脂蛋白（DiI-labeled oxidized low density lipoprotein,DiI-ox-LDL）染色分析Sp1/ABCA1蛋白表达和脂质积聚情况。80只ApoE-/-小鼠随机分为4组，假手术（Sham）组、尿毒症加速动脉粥样硬化（uremia accelerated atherosclerosis,UAAS）组、UAAS+Vector组、UAAS+Sp1组，每组20只。通过主动脉油红O染色（OilRedO,ORO）检测主动脉脂质情况。结果：IS浓度依赖性地促进细胞内DiI-ox-LDL荧光强度（P<0.001）。与IS组相比，IS+Sp1组细胞内DiI-ox-LDL荧光强度明显降低（P<0.001）。IS+Sp1+sh-ABCA1组细胞内DiI-ox-LDL荧光强度明显高于IS+Sp1组（P=0.015）。与Sham组相比，UAAS组、UAAS+Vector组主动脉和主动脉根、弓中ORO阳性面积明显增加（P<0.001），和主动脉窦组织中α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA）与Sp1的共定位水平明显减少（P=0.002、0.005）。UAAS+Sp1组主动脉、主动脉根和弓中ORO阳性面积较UAAS+Vector组明显减少（P<0.001），和α-SMA与Sp1的共定位水平较UAAS+Vector组明显增加（P=0.008）。UAAS+Sp1组主动脉组织中Sp1和ABCA1蛋白表达水平明显高于UAAS+Vector组（P<0.001）。结论：尿毒症毒素IS可能通过抑制Sp1/ABCA1信号通路诱导VSMCs的脂质积聚，从而加速尿毒症内皮功能受损，促进动脉粥样硬化发展。

关键词

特异性蛋白1 / 三磷酸腺苷结合盒转运蛋白A1 / 尿毒症 / 动脉粥样硬化 / 脂质