生酮饮食、阿那白滞素及托珠单抗治疗急性期热性感染相关性癫痫综合征的疗效及安全性分析

Efficacy and safety of ketogenic diet，anakinra，and tocilizumab in treatment of febrile infection-related epilepsy syndrome in the acute stage

摘要

目的：采用Meta分析探讨生酮饮食治疗、阿那白滞素及托珠单抗治疗热性感染相关性癫痫综合征（febrile infectionrelated epilepsy syndrome,FIRES）的疗效和安全性。方法：以FIRES、生酮饮食治疗、阿那白滞素和托珠单抗为检索词，检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Clini calttrials.gov、中国知网、万方和维普数据库，检索时限为建库至2024年12月13日。由2名评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献并评价纳入研究的偏倚风险。采用Review Manager进行Meta分析。结果：在549项研究中，45例病例报告和病例系列符合入选标准，共有45篇回顾性研究，其中25篇、8篇、17篇文献分别被纳入生酮饮食治疗、托珠单抗、阿那白滞素组，分别有66例、8例、54例患者被纳入生酮饮食治疗、托珠单抗、阿那白滞素组，其中有3篇个案报道中3例患者均接受托珠单抗及阿那白滞素治疗。Meta分析结果显示，生酮饮食治疗、阿那白滞素和托珠单抗治疗FIRES急性期有效率分别为68%（95%CI=51%～85%,I²=71%,P<0.01）、57%（95%CI=35%～80%,I²=71%,P<0.01）、100%（95%CI,79%～100%,I²=0%,P=1.00），差异无统计学意义。生酮饮食治疗、阿那白滞素、托珠单抗组存活率分别为96%（95%CI=89%～100%,I²=0%,P=1.00）、96%（95%CI=89%～100%,I²=0%,P=1.00）、100%（95%CI=80%～100%,I²=0%,P=1.00）。生酮饮食治疗、阿那白滞素、托珠单抗组不良反应发生率为22%（95%CI=7%～37%,I²=81%,P<0.01）、19%（95%CI=2%～36%,I²=67%,P<0.01）、0%（95%CI=0%～21%,I²=0%,P=1.00）。结论：生酮饮食治疗、阿那白滞素和托珠单抗均可减少FIRES急性期癫痫发作频次，生酮饮食治疗、阿那白滞素治疗不良反应发生率相对较高，低血糖、感染等不良反应在治疗中可能常见。

Abstract

Objective To investigate the efficacy and safety of ketogenic diet，anakinra，and tocilizumab in the treatment of febrile infection-related epilepsy syndrome（FIRES） through a meta-analysis. Methods With FIRES，ketogenic diet，anakinra，and tocilizumab as search terms，the databases of PubMed，Embase，Web of Science，the Cochrane Library，Clinicalttrials.gov，CNKI，Wanfang Data，and VIP were searched for related articles published up to December 13，2024. Two reviewers independently screened the articles according to the inclusion and exclusion criteria and assessed the risk of bias of the studies included. Review Manager was used to perform the meta-analysis. Results Among the 549 studies，45 case reports and case series met the inclusion criteria，and there were 45 retrospective studies in total，among which 25，8，and 17 were included in the ketogenic diet group，the tocilizumab group，and the anakinra group，respectively，with 66 patients in the ketogenic diet group，8 in the the tocilizumab group，and 54 in the anakinra group. There were 3 case reports，in which all 3 patients were treated with tocilizumab and anakinra. The meta-analysis showed that in the treatment of FIRES in the acute stage，ketogenic diet，anakinra，and tocilizumab showed a response raet of 68%（95%CI=51%-85%，I²=71%，P<0.01），57%（95%CI=35%-80%，I²=71%，P<0.01），and 100%（95%CI=79%-100%，I²=0%，P=1.00），respectively，with no statistical differences between studies. The survival rate was 96%（95%CI=89%-100%，I²=0%，P=1.00） in the ketogenic diet group，96%（95%CI=89%-100%，I²=0%，P=1.00） in the anakinra group，and 100%（95%CI=80%-100%，I²=0%，P=1.00） in the tocilizumab group. The incidence rate of adverse reactions was 22%（95%CI=7%-37%，I²=81%，P<0.01） in the ketogenic diet group，19%（95%CI=2%-36%，I²=67%，P<0.01） in the anakinra group，and 0%（95%CI=0%-21%，I²=0%，P=1.00） in the tocilizumab group. Conclusion Ketogenic diet，anakinra，and tocilizumab can reduce the frequency of seizures in acute stage of FIRES，and ketogenic diet and anakinra treatment have a relatively high incidence rate of adverse reactions. Hypoglycemia and infection are adverse reactions commonly observed during treatment.

关键词

生酮饮食 / 阿那白滞素 / 托珠单抗 / 热性感染相关性癫痫综合征

Key words

ketogenic diet / anakinra / tocilizumab / febrile infection-related epilepsy syndrome

难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus，RSE）是一种严重的神经系统急症，定义为尽管苯二氮䓬类药物初始剂量充足并随之给予合理的抗癫痫药物，但仍存在持续的临床或脑电图癫痫发作^[1]。新发难治性癫痫持续状态（new-onset refractory status epilepticus，NORSE）是RSE最严重的临床形式之一。NORSE指在没有活动性癫痫或其他相关神经系统疾病的健康人中，突然出现的与明确的急性中毒、急性代谢紊乱或急性脑结构性病变无关的RSE^[2]。尽管进行了充分的诊断检查，但至少有50%的NORSE患者仍然是未找到明确病因的，这些疾病通常诊断为“隐源性”NORSE（cryptogenic NORSE，cNORSE）。若患者在癫痫发作前2周至24 h内有发热感染病史，则归为热性感染相关性癫痫综合征（febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES）。FIRES通常影响先前健康的儿童，在发热24 h至2周后出现癫痫发作，并迅速发展为持续数月的超长难治性癫痫持续状态（super-refractory status epilepticus，SRSE），伴有意识障碍，通常需要重症监护室支持治疗。数周或数月后，癫痫持续状态逐渐好转，进入慢性期^[3]，表现为药物难治性癫痫、认知功能障碍及行为异常等。虽然cNORSE与FIRES的病因尚不清楚，目前的研究推测FIRES与感染诱发细胞因子风暴引起的中枢神经系统受累有关^[4]，其病理生理机制可能与过度产生具有致痫活性的促炎细胞因子[如白细胞介素（interleukin，IL）-6和IL-1]有关，非特异性感染（并非该综合征的原因）很可能会引发炎症级联反应，从而降低癫痫发作阈值，引发大量神经源性炎症反应，这些反应会导致癫痫复发和癫痫持续状态。Hanin A等^[5]研究发现SE患者血清和脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、IL-8、趋化因子配体3（CC-chemokine ligand 3，CCL 3）、巨噬细胞炎性蛋白1α（macrophage inflammatory protein-1 alpha，MIP-1α）等促炎细胞因子/趋化因子水平明显高于非SE患者。与非隐源性RSE患者相比，cNORSE患者的血清先天免疫促炎细胞因子/趋化因子（IL-8、CCL2和MIP-1α）明显较高。血清和CSF中细胞因子/趋化因子水平升高的NORSE患者在出院时和SE结束后的不良结局相关^[5]。并因此推测FIRES病因与自身固有免疫系统功能紊乱有关。FIRES患者预后差，急性期病死率高，对多种抗发作药物、麻醉剂、生酮饮食及免疫抑制剂反应差或无效，近年来研究提示阻断经典炎症通路和下游信号级联（IL-1和IL-6）的生物疗法可能是一种有前景的治疗选择。

本文通过系统综述和Meta分析，探讨生酮饮食治疗、托珠单抗、阿那白滞素治疗FIRES的疗效，为临床治疗选择提供参考。

1 方法

1.1 文献检索

1.1.1 检索数据库

包括PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Clini calttrials.gov、中国知网、万方和维普数据库。

1.1.2 数据检索时间段

数据库建库至2024年12月13日。

1.1.3 中文检索式

以万方数据库为例，检索式：（生酮饮食OR托珠单抗OR白细胞介素6受体单克隆抗体OR IL-6受体单克隆抗体OR阿那白滞素OR白细胞介素-1受体拮抗剂OR IL-1受体拮抗剂）AND（热性感染相关性癫痫综合征OR febrile infection-related epilepsy syndrome OR FIRES）。

1.1.4 英文检索式

[（diet，ketogenic） OR（ketogenic diet）OR（diets，ketogenic）OR（ketogenic diets）OR（modified atkins diet）OR（low glycemic index treatment）OR（medium-chain triglyceride diet）OR（tocilizumab）OR（RHPM-1）OR（atlizumab）OR（monoclonal antibody）OR（roactemra）OR（BAT1806）OR（MSB11456）OR（anakinra）OR（IL1 inhibitor）OR（interleukin 1 receptor antagonist protein）OR（IL-1Ra）OR（kineret）OR（antril）] AND [（febrile infection-related epilepsy syndrome）OR（FIRES）]。

1.2 纳入标准

纳入标准：①研究对象符合FIRES诊断标准^[2]；②FIRES急性期和慢性期使用生酮饮食治疗、阿那白滞素或托珠单抗治疗的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、观察性研究（非RCT、队列研究、病例报告）和系统评价/Meta分析，急性期为癫痫发作起病90 d之内；③主要结局指标：治疗后癫痫发作控制率；④次要结局指标（非必要的纳入标准）如不良反应发生率、存活率。排除标准：①综述、述评、评论、动物研究、会议摘要、新闻稿；②非英文或中文文献；③无法获得全文。

1.3 资料提取

①文献基本信息：第一作者、发表杂志、发表年份等；②研究人群基线特征：年龄<18岁定义为儿童、起病年龄、性别；③生酮饮食治疗、阿那白滞素及托珠单抗治疗后癫痫发作频次改变，不良反应发生率；④生酮饮食治疗、阿那白滞素及托珠单抗用药剂量和方法；⑤偏倚风险评价的关键要素。

1.4 结局指标

1.4.1 主要结局指标

治疗癫痫发作有效率：治疗后癫痫发作频次减少50%及以上的患者比例。有效（有反应）：与应用之前相比，癫痫发作频次减少≥50%的患儿。治疗有效具体包括：①完全控制，临床无发作；②有效，治疗后癫痫发作频率较治疗前减少50%及以上。无效指与基线期相比，癫痫发作频率增加或者减少<50%。

1.4.2 次要结局指标

不良反应发生率：治疗过程中出现的治疗相关不良反应患者数占总体比例。存活率：急性期及慢性期末次随访时存活患者数占总体比例。

1.5 文献筛选、数据提取

每项研究由2名作者独立评估，提取相关信息，并对筛选的信息进行交叉核对，以确保数据的完整性、客观性和正确性。再由第3人检查了所有纳入文献，以确保数据的正确解读。分歧通过讨论和协商解决。

1.6 质量评价及统计分析

由2名作者独立评估纳入研究的风险偏倚。随机对照试验采用Cochrane偏倚风险评估工具进行方法学质量评价，观察性研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa-Scale，NOS）进行评价，采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析，无对照二分类变量以其发生率及其标准误作为效应分析统计量，并提供95%CI。Meta分析的水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 检索结果和研究特征

文献检索结果见图1。共检索到549篇相关文献，删除重复记录209篇。2名独立审稿人阅读了标题和摘要后，261项研究被删除。阅读全文后排除34项研究。最终纳入45篇文献^[6-50]，其中英文文献38篇^{[11-26，28-38，41-50]}，中文文献7篇^{[6-10，27，40]}，共136例患者。

2.2 纳入文献的基本特征

纳入Meta分析的45项研究的特征见表1~表3，均为回顾性研究。所有纳入的45项研究均为病例报告或病例系列。因此它们被评估为具有高偏倚风险。在所有研究中，在这些患者中，54例接受阿那白滞素治疗，8例接受托珠单抗治疗，66例患者接受了生酮饮食治疗。所有研究都提到了癫痫的疗效，44篇文献提及急性期应用，Lai YC等^[34]报道了1项纳入患者数目最大的队列研究。其中25例患儿接受阿那白滞素的治疗，阿那白滞素开始应用的中位时间为20（14~25） d，使用的中位时间为86（13~257） d，初始中位剂量为3.8（3~5） mg/（kg·d）。在使用阿那白滞素前，所有患儿均应用了至少4种抗癫痫药物，其中22例（88%）应用了糖皮质激素和免疫球蛋白，其中11例应用阿那白滞素治疗后1周较治疗前发作频率减少50%以上，病死率为12%。仅有3篇文献提及慢性期应用，因数据量少，不能进行Meta数据分析，托珠单抗共1例患者末次随访时无效；慢性期阿那白滞素治疗组共有8例患者，3例末次随访癫痫发作减少≥50%，其中Aledo-Serrano A等^[31]报道了包含5例FIRES慢性期儿童患者的病例系列报告，所有患者癫痫基线发作频率为每月13次，均接受阿那白滞素治疗。阿那白滞素的起始剂量为每日100 mg，在FIRES起病后中位数7年开始应用，其中 3例患者（60%）癫痫发作频率降低20%~50%，同时行为和沟通能力改善，其中1例患儿急性期3.5年后因阿那白滞素治疗无效调整为托珠单抗，6个月后癫痫发作频率较基线降低30%。

2.3 偏倚风险评价

由于本文的分析中没有纳入随机对照试验RCT，因此本研究使用NOS量表进行了偏倚风险评估。45项研究的NOS结果为3~4分，由于纳入研究样本量小，缺乏统计学意义，一些阴性结果未发表，可能存在发表偏倚。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 主要结局指标——急性期癫痫发作有效率

急性期生酮饮食治疗、托珠单抗组、阿那白滞素组患者有效率分别为68%（95%CI=51%~85%，I ²=71%，P<0.01）、100%（95%CI=79%~100%，I ²=0%，P=1.00）、57%（95%CI=35%~80%，I ²=71%，P<0.01），见图2。

2.4.2 次要结局指标

①急性期生存率：生酮饮食治疗组生存率为96%（95%CI=89%~100%，I ²=0%，P=1.00）；托珠单抗治疗组生存率为100%（95%CI=80%~100%，I ²=0%，P=1.00）；阿那白滞素治疗组生存率为96%（95%CI=89%~100%，I ²=0%，P=1.00），见图3。②不良反应发生率：生酮饮食治疗组不良反应发生率为22%（95%CI=7%~37%，I ²=81%，P<0.01）；托珠单抗治疗组不良反应发生率为0%（95%CI=0%~20%，I ²=0%，P=1.00）；阿那白滞素治疗组不良反应发生率为19%（95%CI=2%~36%，I ²=67%，P<0.01），见图4。

3 讨论

FIRES是一种罕见的脑病综合征，目前尚不明确病因及发病机制，且无特效的治疗，急性期病死率高、远期预后差。本Meta纳入42篇诊断为FIRES的病例报告或回顾性病例系列，描述了阿那白滞素、托珠单抗或生酮饮食治疗在FIRES患者中的应用。大多在疾病急性期开始治疗，其中生酮饮食治疗、托珠单抗、阿那白滞素分别可减少68%（95%CI=51%~85%，I ²=71%，P<0.01）、100%（95%CI=79%~100%，I ²=0%，P=1.00）、57%（95%CI=35%~80%，I ²=71%，P<0.01）的患者的癫痫发作频次。

生酮饮食治疗是一种高脂、低碳水化合物饮食，目前认为是一种有效、安全的治疗难治性癫痫的方法。目前研究认为其具有抗癫痫性质，抗氧化和抗炎作用，但生酮饮食治疗的确切机制尚不明确^[51]。有研究认为生酮饮食中发挥作用的主要为β-羟基丁酸，其作为生酮饮食产生的一种主要酮体，可抑制caspase-1的蛋白水解活性，从而减少具有生物活性的IL-1β的释放，使其成为FIRES的治疗靶点^[52-53]。2018年，国际生酮饮食研究小组提出生酮饮食治疗对FIRES治疗有效，在FIRES急性期生酮饮食治疗可以较好地控制癫痫发作，保护神经系统受损伤，并有效缓解急性RSE，改善FIRES预后^[54]。在本文Meta分析中FIRES患者急性期应用生酮饮食可有效减少65%患者癫痫发作频次，证实了生酮饮食可有效应用于FIRES急性期控制癫痫发作。

阿那白滞素是一种IL-1Ra，可作为IL-1α和IL-1β的竞争性抑制剂，阻断IL-1受体的信号转导。在中枢神经系统中，IL-1可由小胶质细胞和内皮细胞等产生，IL-1α和IL-1β与IL-1受体1型结合后发挥其生物学活性。阿那白滞素（阿那白滞素）通过竞争性抑制IL-1受体1型的结合来阻断IL-1β的生物活性。调节继发于IL-1的细胞因子级联反应，从而降低炎症反应的幅度和持续时间^[4]。2016年首次报道阿那白滞素治疗1例FIRES患儿^[36]，脑脊液分析显示，治疗前IL-6升高至252 pg/mL，在病程第6天使用阿那白滞素，使用后CSF IL-6水平恢复正常，这提示神经炎症在FIRES中具有潜在致病作用。Lai YC等 ^[34]报道了目前最大的队列，在急性期使用阿那白滞素治疗患者中共11例患者应用阿那白滞素治疗后1周较治疗前发作频率减少50%以上。Aledo-Serrano A等^[31]报道的5例FIRES患者慢性期应用阿那白滞素的中位持续治疗时间为9（7~10）个月，慢性期均遗留局灶性癫痫发作，其中3例在治疗6个月后癫痫发作频率减少20%~50%，反映了阿那白滞素对FIRES患者有效，展示了良好的应用前景。本文Meta分析结果显示阿那白滞素治疗减少65%FIRES患者急性期发作频次，提示急性期早期应用阿那白滞素对有效减少FIRES发作频次。关于阿那白滞素在FIRES患者慢性期的应用仍缺乏大样本研究，未来有赖于进一步的实验证实阿那白滞素在FIRES患者慢性期疗效。

IL-6水平的增加可以诱导和增强自身免疫过程，IL-6可能触发促炎细胞因子的产生，这种细胞因子参与神经炎症并加剧癫痫发作。托珠单抗是一种抗IL-6受体（IL-6R）的人源化单克隆抗体，可与可溶性IL-6R和膜结合IL-6R结合，通过竞争性抑制IL-6与其受体的结合来阻断IL-6诱导的信号转导途径^[50]。2020年Stredny CM等^[44]报道的1例急性期FIRES患儿在治疗的第20天服用托珠单抗，第23天癫痫发作减轻（托珠单抗治疗第3天），后期每间隔2周给药1次共4次，停用托珠单抗后癫痫未复发。王营等^[40]报道的1例 FIRES患儿急性期监测脑脊液IL-6明显升高，应用首剂托珠单抗后体温逐步降至正常，发作次数减少、持续时间缩短，起效快，间隔1周应用第2剂后患儿意识及认知好转，在10个月的随访期间，每月发作2~3次，认知及语言功能轻度落后。上述病例均显示出托珠单抗治疗FIRES 的有效性。然而，目前仅有1例报道慢性期托珠单抗治疗，Aledo-Serrano A等^[31]报道了1例患儿急性期3.5年后应用托珠单抗，治疗6个月后癫痫发作频率较基线降低30%。上述病例均显示出托珠单抗在治疗FIRES上的有效性。本文Meta分析显示，急性期托珠单抗治疗可有效减少100%的患儿癫痫发作，然而目前托珠单抗应用于患儿为个案报道，存在严重的发表偏倚，同时也导致目前尚未报道托珠单抗在FIRES患者引起不良反应，仍需警惕出现托珠单抗相关的常见不良反应，主要有感染、肝损伤、白细胞减少、过敏、疼痛反应等。本文Meta分析结果发现托珠单抗可有效减少100% FIRES患者急性期发作频次。

FIRES是一种少见的难治性癫痫脑病及癫痫持续状态综合征，病因及发病机制尚不明确，无特效治疗，急性期病死率高、远期预后差。慢性期多伴有慢性难治性癫痫、神经认知和精神障碍，癫痫持续状态停止后，慢性期难治性癫痫发作是神经系统后遗症的长期负担。现有研究提示IL-1β、IL-6等促炎细胞因子在FIRES的发病中起重要作用，常规抗癫痫治疗、免疫调节治疗等疗效不佳时，可尽早酌情选用免疫调节剂治疗（托珠单抗、阿那白滞素）及生酮饮食治疗，可能有助于尽快终止癫痫持续状态。同时进一步的前瞻性研究可能是必要的，同时采用标准化方法进行临床试验以确定生酮饮食治疗及二线免疫治疗，以确认治疗的有效性和安全性，并优化在FIRES患儿中的免疫治疗调节策略。

本研究存在一些局限性。①纳入Meta分析的45项研究均为回顾性研究，证据质量相对较低。各研究间存在较大异质性。②文章多报道更严重的病例往往采用二线免疫治疗及生酮饮食治疗，这些患者同时采用多种药物治疗混杂因素多，治疗期间多合并糖皮质激素及IVIG等治疗，可能导致不同的治疗结果及不良反应。未来需要开展更多高质量、大样本量研究来证实二线免疫治疗及生酮饮食治疗的有效性。

综上，生酮饮食治疗、阿那白滞素和托珠单抗分别可减少FIRES急性期癫痫发作频次。生酮饮食治疗、阿那白滞素治疗不良反应发生率相对较高，低血糖、感染等不良反应在治疗中可能常见。

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基金资助

中国抗癫痫协会癫痫基金“新锐酮学”研究资助项目(CX-B-2021-13)

北京亦城合作发展基金会罕见病科研课题资助项目(YCXJ-JZ-2023-017)