CD8⁺T细胞在子宫内膜癌肿瘤微环境中作用的研究进展

Research advances in the role of CD8⁺ T cells in the tumor microenvironment of endometrial cancer

摘要

子宫内膜癌（endometrial cancer,EC）是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一,传统的治疗手段如手术、放化疗等效果有限。CD8⁺T细胞是肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中的主要效应细胞,也是近年兴起的免疫治疗的主要靶细胞之一。本文简述了CD8⁺T细胞通过穿孔素-颗粒酶途径、FAS通路及分泌细胞因子3种途径在TME中发挥细胞毒性作用,且EC患者外周环境的变化可能影响CD8⁺T细胞的功能;同时总结了以CD8⁺T细胞作为EC治疗靶点的应用,以期为临床治疗提供思路。

Abstract

Endometrial cancer（EC） is one of the common malignant tumors of the female reproductive system，and the conventional treatment methods including surgery and radiochemotherapy have a limited therapeutic effect. CD8⁺ T cells are the main effector cells in tumor microenvironment（TME） and are also the main target cells for immunotherapy that have emerged in recent years. This article briefly elaborates on the cytotoxic effect of CD8⁺T cells in TME through the three pathways of the perforin-granzyme pathway，the FAS pathway，and the secretion of cytokines，and the changes in the peripheral environment of patients with EC may affect the functions of CD8⁺ T cells. This article also summarizes the application of CD8⁺ T cells as the targets for EC treatment，in order to provide new ideas for clinical treatment.

关键词

CD8⁺T细胞 / 子宫内膜癌 / 肿瘤微环境

Key words

CD8⁺ T cells / endometrial cancer / tumor environment

子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，且发病年龄趋于年轻化。在欧美等国家和中国部分经济发达城市EC的发病率已超过子宫颈癌，成为发病率最高的妇科恶性肿瘤。EC早期主要通过手术治疗，根据术后病理结果，评估患者复发转移风险，辅以放化疗及综合治疗等手段，早期患者预后良好。但晚期及复发型EC难以取得满意的治疗效果^[1-2]。研究发现阻断表面抑制性受体，如CD8⁺T细胞表达的程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1），可重新激活纤溶细胞介导的免疫应答，现被发现可用于肿瘤的免疫治疗。有研究认为涉及表达高水平PD-1的CD8⁺T细胞，主要存在于肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中^[3]。免疫治疗为EC患者提供了新的选择。以CD8⁺T细胞为靶点的临床治疗方案可能成为改善EC预后的一个潜在的研究方向。本文综述CD8⁺T细胞在EC的研究进展，以期为EC的诊疗提供新的研究思路。

1 CD8⁺T细胞的分型及功能

CD8⁺T细胞又名细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs），在TME中发挥着直接识别和杀死抗原表达细胞的作用，是目前免疫治疗的重要研究部分^[4]。CD8⁺T细胞根据其分化状态通常分为初始T细胞、效应T细胞和记忆T细胞亚群。CD8⁺T细胞在启动后迅速扩增，产生效应细胞因子和细胞溶解分子。在整个扩增阶段，初始CD8⁺T细胞分化为短寿效应细胞（short-lived effector cells，SLEC）或记忆前体效应细胞（memory precursor effector cells，MPEC）。经历收缩和抗原清除后，大多数SLEC死亡，而MPEC以记忆CD8⁺T细胞的形式存活，发挥细胞毒性功能，以实现长期保护性免疫^[5]。然而有研究表明，由于细胞凋亡诱导了克隆收缩，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）存在不足以产生肿瘤排斥反应，肿瘤中的CD8⁺T细胞常以功能失调状态出现。显然，癌症患者的肿瘤抗原持续存在，但这些TME中的抗原似乎完全驱动CD8⁺T细胞直至耗竭，显现出功能失调状态，而外周细胞则不然，提示在肿瘤物理侵袭和慢性暴露于肿瘤抗原之前，外周细胞可能是CD8⁺T细胞功能性前体的活跃储存库^[6]。针对CD8⁺T细胞的功能失调，许多研究正在尝试恢复CD8⁺T细胞的功能，这也是免疫治疗未来的方向之一。

CD8⁺T细胞通过以下方式发挥功能。①穿孔素（perforin，PRF）-颗粒酶途径：PRF通过在细胞膜上形成孔隙，有助于颗粒酶进入靶细胞并通过触发细胞凋亡导致其死亡。在PRF的帮助下，颗粒酶可以激活靶细胞内不同的死亡途径，并且发挥多种作用。②FAS通路：FAS是一种细胞死亡转导表面分子，T细胞介导的细胞毒性机制是FAS依赖性的。FAS向FAS相关死亡结构域蛋白（FAS-associated death domain protein，FADD）发出信号，使半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶激活，导致细胞凋亡。③细胞因子：通过分泌细胞因子间接诱导外周肿瘤细胞死亡^[7]。

2 CD8⁺T细胞对EC发生、发展的影响

CD8⁺T细胞在肿瘤生长的过程中起到关键的抑制作用，它们能够通过PRF、颗粒酶A（granzyme A，GZA）、颗粒酶B（granzyme B，GZB）和其他细胞因子的作用杀死肿瘤细胞。在EC中，CD8⁺TIL的存在预示着较好的预后。T细胞存在一种特殊亚群，称为组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cell，TRM），CD8⁺T细胞在组织驻留细胞（CD103⁺）和非驻留细胞（CD103^-）之间对肿瘤控制的贡献有所不同，其中CD103⁺CD8⁺T细胞在抑制实体肿瘤生长中起关键作用^[8]。大量CD103⁺CD8⁺TIL的存在也与EC预后改善有关^[9]。此外，CD8⁺T细胞的存在与组织学分级、子宫肌层浸润和淋巴结转移呈负相关^[10]。

2.1 CD8⁺T细胞毒活性

虽然CD103⁺和CD103^-CD8⁺T细胞均存在于EC中，但大部分的细胞毒性活性是由于非驻留CD103^-CD8⁺T细胞提供的，它们约占肿瘤中CD8⁺T细胞的40%。CD103⁺CD8⁺T细胞虽然占肿瘤和邻近非癌组织中CD8⁺T细胞总数的60%以上，且EC中CD103⁺CD8⁺T细胞的高浸润与预后改善有关，但其缺乏细胞毒活性是一个难题。研究发现与CD103⁺CD8⁺T细胞数量增加相关的预后改善在高危EC患者中最为明显^[9]。另一项研究也表明高危患者的CD103⁺CD8⁺T细胞毒功能可能比低危患者更强^[8]。CD103⁺CD8⁺T细胞还可能通过分泌肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）^[11]和干扰素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）^[12]直接细胞毒性杀伤，或募集其他免疫细胞群，从而限制肿瘤生长，在肿瘤抑制中发挥作用。

2.2 肿瘤细胞分泌物

细胞分泌物是TME的重要组成部分。EC的肿瘤分泌物是由多种细胞因子、趋化因子和生长因子组成的复杂混合物，其中一部分会抑制CD8⁺T细胞各个方面的功能。研究表明，尽管EC中CD8⁺T细胞总体数量增加，可能是由于EC分泌物中存在的T细胞趋化因子的浓度增加，反映了患者的免疫系统在努力限制肿瘤的生长^[10]，但CD8⁺T细胞的细胞毒能力在子宫内膜肿瘤分泌物及一系列免疫抑制分子的作用下受到抑制，这可能为肿瘤的生长创造了有利的环境^[8]。与来自邻近非癌性子宫内膜的分泌物相比，EC中含有更高水平的转化生长因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β），TGF-β是一种免疫抑制介质，直接抑制了子宫内膜CD8⁺T细胞的细胞毒性^[13]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是另一种细胞因子，它有抑制CD8⁺T细胞功能的多个方面，包括细胞毒性^[14]。另外，EC的分泌物比非癌性子宫内膜的分泌物更大程度上抑制细胞内PRF和GZB的含量^[8]。

2.3 细胞表面受体

除了分泌物外，EC细胞还可以通过接触介导途径，利用细胞表面受体，如细胞程序性死亡-配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）来调节CD8⁺T细胞功能，抑制免疫应答。先前的研究表明，PD-1/PD-L1相互作用对CD8⁺T细胞具有强大的免疫抑制作用，阻断PD-1/PD-L1结合可增强T细胞功能，包括细胞毒性。表达高水平PD-L1的EC也会增加细胞毒性CD8⁺T细胞的数量^[15]。多项关于研究PD-1/PD-L1信号阻断是否会改善子EC预后的临床试验，结果表明PD-1/PD-L1信号在子宫内膜肿瘤进展中起关键作用^[16]。这些研究为PD-1在CD8⁺T细胞上的表达提供了理论依据。在PD-1/PD-L1轴之外，其他检查点抑制剂也可能抑制EC的CD8⁺T细胞毒性^[17]。例如，T细胞活化的V结构域Ig抑制基因（the V-domain Ig suppressor of T cell activation，VISTA）可抑制CD8⁺T细胞增殖、细胞因子产生和肿瘤浸润CD8⁺T细胞的数量^[18]。此外，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）在多种妇科癌症中表达^[19-20]，CTLA-4抑制剂会阻止CD8⁺T细胞的激活。临床数据显示CTLA-4抑制剂可能会改善特定EC患者的预后^[21]。T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3，Tim-3）是另一种检查点抑制剂的靶点，其表达与CD8⁺T细胞的耗竭有关，并且是CD8⁺T细胞毒性的负调节分子^[22]。VISTA、CTLA-4、TIM-3和其他免疫调节因子是否抑制系统中的CD8⁺T细胞毒性杀伤尚不清楚，但代表了未来研究的一条潜在途径。

2.4 外周环境

外周环境的变化也可能影响CD8⁺T细胞的功能。与健康对照组相比，EC患者的血清雌二醇（estradial，E₂）水平更高，绝经后妇女患EC的风险更高^[23]，部分原因是未对抗的E₂对子宫内膜的增殖作用。虽然绝经后的妇女不分泌E₂，但脂肪组织仍会产生进入体循环的E₂。肥胖和脂肪组织的增加也与EC的风险增加有关^[24]。因此，EC患者E₂水平升高可能直接作用于CD8⁺T细胞，抑制其细胞毒性能力。研究发现E₂是子宫内膜CD8⁺T细胞毒性活性的有效抑制因子^[25]，CD8⁺T细胞毒性活性在正常绝经前子宫内膜中经历周期性变化，在分泌期受到最大抑制^[13]。E₂治疗导致子宫内膜CD103⁺和CD103^-CD8⁺T细胞内GZA水平降低^[25]。由于CD103^-CD8⁺T细胞不驻留在子宫内膜中，它们暴露于全身E₂可能导致EC患者GZA受到抑制。此外，CD45RO^-CD8⁺T细胞衍生的外泌体较CD45RO⁺CD8⁺T细胞释放更多的miR-765。miR-765是EC中下调最多的miRNA，并且与蛋白脂质蛋白2（proteolipid protein 2，PLP2）呈负相关。雌激素明显下调miR-765水平，通过雌激素受体（estrogen receptor，ER）促进EC的发生^[26]。总的来说，E₂对子宫内膜癌免疫细胞功能的影响仍然相对未知，需要进一步研究。

3 CD8⁺T细胞作为EC治疗靶点的应用探索

3.1 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockade，ICB）

ICB是一类能够解除肿瘤细胞的免疫抑制作用，恢复T细胞活化与功能的药物。研究认为，PD-1信号传导阻断了T细胞活化，抑制了新生T细胞，阻止机体出现过度的不良炎症和自身免疫事件。在癌症进展过程中，当PD-1配体（PD-L1和PD-L2）被TME中的肿瘤或免疫细胞上调并允许逃避抗肿瘤免疫监视时，这种免疫抑制通路就被激活了^[27]。PD-1靶向治疗可以消除这一抑制通路，使免疫系统能够重新攻击和消灭肿瘤细胞^[28]。有研究发现PD-L1的ICB能够激活CD8⁺T细胞应答，阻断PD-1与其配体PD-L1之间的相互作用可以恢复CD8⁺T细胞的功能，逆转T细胞耗竭，恢复抗肿瘤免疫。重要的是，应答的恢复源于PD-1和耗竭的CD8⁺T细胞，而不是从初始CD8⁺T细胞开始启动^[29]。

由于免疫反应激活的复杂性和PD-1/PD-L1抑制剂耐药的各种机制，现在正在研究其他免疫检查点，希望可以减少耐药性，获得更佳的治疗效果。与CTLA-4、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，TIGIT）、吲哚胺2，3-双加氧酶（indoleamine-2,3-dioxygenase，IDO）和脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域（PVR related immunoglobulin domain containing，PVRIG）的组合正在进行早期临床评估（NCT03015129、NCT04570839、NCT04106414 NCT03667716）^[16]。ICB对于复发性EC的总体反应较差，相较于静脉给药，将ICB直接腹腔注射可能会增强T细胞活化和抗肿瘤免疫力，提高疗效，且降低全身毒性。有临床试验尝试腹腔注射纳武利尤单抗和伊匹木单抗，发现双重ICB给药是安全的，且在晚期EC患者中显示出持久的反应^[30]。

3.2 嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）疗法

CAR分子的主要作用是识别靶抗原并促进跨膜和细胞内区域之间的细胞内信号传导^[31]。CAR-T细胞是基因组装了主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）非依赖性分子的T细胞，其中T细胞的效应部分识别表达肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）的细胞并与之相互作用，从而产生抗肿瘤反应。制备CAR-T细胞首先通过分离白细胞从外周循环中获取淋巴细胞，然后进行单采术，无须额外添加粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）^[32]。T细胞经过基因工程改造，可使用逆转录病毒/慢病毒载体或植入基因组DNA的非病毒CAR载体进行感染。分子扩增和离体纯化后，精制的CAR-T细胞再重新输入先前接受过淋巴细胞清除的患者的循环系统中^[32-33]。由于CAR-T细胞表面-抗原相互作用的免疫学特性，它们不受MHC的限制。大多数T细胞抗原受体（T cell receptor，TCR）的抗原亲和力较低，会导致脱靶不良事件，而CAR-T细胞的发生率较低^[31]。CAR-T细胞还具有T细胞的抗原结合能力和细胞裂解能力，使CAR-T细胞免疫疗法成为有力的治疗选择^[34]。CAR-T细胞疗法在血液系统癌症中的治疗效果令人满意，但尚未证明其在实体瘤治疗中具有相同的疗效^[35-38]。CAR-T细胞在血液循环中的寿命很短，限制了它们的治疗效果。由于TME的毒性以及细胞因子产生的减少和抑制性表面受体的增加，CAR-T细胞反应性低反应性，甚至耗竭。多项临床试验正在研究CAR-T细胞疗法对诊断为晚期或转移性EC患者的治疗益处^[39]。该技术在EC的治疗研究中仍处于起步阶段，还需面对诸多挑战。

3.3 联合治疗

EC中的联合治疗可以改善部分患者的预后。免疫治疗与放疗、化疗及靶向治疗联合应用可以缓解CD8⁺T细胞耗竭，增强CD8⁺T细胞的功能，提高治疗效果。

转录因子19（transcription factor 19，TCF19）是癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas Program，TCGA）-EC队列中微卫星不稳定（microsatellite instable，MSI）和微卫星稳定（microsatellite stable，MSS）患者之间差异表达最明显的基因之一，与不良预后和免疫耗竭特征有关。具体而言，TCF19在MSI EC中明显升高，这反过来又促进包含三联基序的14（tripartite motif-containing 14，TRIM14）转录，并与TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）-干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）-干扰素β（interferon β，IFN-β）通路的过度活跃信号相关。TCF19-TRIM14轴在非免疫背景下促进肿瘤发生，而IFN-β下游分泌增强，通过细胞分化重编程促进CD8⁺T细胞耗竭。研究表明，靶向TCF19与ICB协同治疗肿瘤是缓解CD8⁺T细胞耗竭的有效策略^[40]。

ICB联合化疗治疗EC的研究也证实了联合治疗的有效性。化疗的作用是基于抑制复制或核苷酸合成或有丝分裂引起的DNA改变导致的细胞周期停滞。研究表明化疗可能会增强ICB的疗效。铂和烷化剂作用导致的细胞凋亡可能是激活CD8⁺T细胞的重要存在^[41]。化疗也可以帮助消耗免疫抑制细胞，如调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）、髓系树突状细胞（myeloid dendritic cells，MDCS）和促瘤巨噬细胞^[42-43]。化疗还可能通过诱导淋巴细胞减少来诱导T细胞的稳态增殖。淋巴毒性化疗可能通过促进T细胞分化为肿瘤杀伤性T细胞来帮助重塑T细胞库。最后，化疗可以帮助减轻肿瘤负荷。肿瘤体积确实与免疫应答疗效相关。大肿瘤比小肿瘤更具免疫抑制作用，抗肿瘤免疫反应可能对小体积肿瘤更有效。1项Ⅱ期临床试验评估帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇治疗晚期EC的疗效和安全性，患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）有所改善^[44]。另一项1/2期研究莫纳利珠单抗（抗NKG2A/CD94）联合度伐鲁单抗（抗PD-1）的组合可能通过靶向先天免疫和适应性免疫来促进抗肿瘤免疫。该研究虽然疗效适中，但莫纳利珠单抗联合度伐鲁单抗的耐受性良好，且观察到外周血和TME中CD8⁺T细胞增殖，CD8⁺T细胞肿瘤浸润增加^[45]。

越来越多的证据表明，放射治疗与免疫治疗的结合可能有助于增强受照射部位的免疫反应，包括远处的免疫反应^[46-47]。一些研究正在探索该组合相关的疗效和安全性问题。在1项多中心Ⅲ期随机研究（NCT04214067）中，帕博利珠单抗联合放疗治疗DNA错配修复基因表达缺失的高中危早期EC。PRIMMO研究是1项正在进行的随机Ⅱ期试验，评估派姆单抗联合低分级放疗，以及免疫调节混合物（维生素D、姜黄素、兰索拉唑、阿司匹林和低剂量环磷酰胺）在既往接受过治疗的晚期子宫肿瘤患者中的应用，结果有待进一步公布^[48]。

通过免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞疗法和联合治疗策略，可以促进CD8⁺T细胞的活化和功能恢复，恢复肿瘤免疫，给患者预后带来希望（图1）。但是仍需进一步的研究和临床试验来优化这些治疗策略，并需要探索新的治疗方案，以实现个体化治疗的发展和应用。

4 小结与展望

EC的肿瘤微环境是近年来的研究热点，通过研究其组成和功能，更进一步了解肿瘤的发生发展，为EC的诊疗提供更优方案。CD8⁺T细胞是TME中重要的免疫细胞，在控制和清除肿瘤细胞方面起到了关键作用。本文综述了CD8⁺T细胞的功能以及与EC的相互作用，总结了CD8⁺T细胞用于EC治疗中的研究进展。尽管免疫治疗在现阶段取得了一定进展，但也存在着许多问题。针对CD8⁺T细胞在TME中存在功能失调的情况，可以尝试恢复其功能，这可能成为免疫治疗的一个潜在研究方向。CD8⁺T细胞在TME中通过多种肿瘤细胞分泌物及细胞表面受体发挥细胞毒性作用，现有的免疫检查点抑制剂有耐药的情况出现，需要寻找更多有效的靶点，开发新的治疗策略。此外，研究者们还需探寻更有效的治疗方案，也可以尝试更多的联合治疗，为复发和转移的EC患者寻找更多的希望。

总而言之，研究CD8⁺T细胞和EC肿瘤微环境的互相作用机制将为临床治疗提供新的思路和策略，有助于临床工作者理解EC肿瘤微环境的复杂性，并为开发个体化的治疗方案提供重要的指导。

参考文献

[1] Amant F， Moerman P， Neven P，et al. Endometrial cancer[J]. Lancet，2005，366（9484）：491-505．

[2] 陈晓军，张剑峰，陆 雯， 子宫内膜癌手术治疗质量控制与评价标准中国专家共识（2024年版）[J]. 中国实用妇科与产科杂志，2024，40（6）：626-637．

[3] Chen XJ， Zhang JF， Lu W，et al. Chinese expert consensus on quality control and quality indicators forsurgical treatment of endometrial carcinoma（2024 edition）[J]. Chin J Pract Gynecol Obstet，2024，40（6）：626-637．

[4] Thommen DS， Schumacher TN. T cell dysfunction in cancer[J]. Cancer Cell，2018，33（4）：547-562．

[5] 纪　元，陈明洋. CD8⁺T细胞在肿瘤免疫中的研究进展[J]. 解剖科学进展，2024，30（4）：440-442．

[6] Ji Y， Chen MY. Research progress of CD8⁺T cells in tumor immunity[J]. Prog Anat Sci，2024，30（4）：440-442．

[7] Obar JJ， Lefrançois L. Memory CD8⁺T cell differentiation[J]. Ann N Y Acad Sci，2010，1183：251-266．

[8] Dolina JS， Van Braeckel-Budimir N， Thomas GD，et al. CD8⁺T cell exhaustion in cancer[J]. Front Immunol，2021，12：715234．

[9] Golstein P， Griffiths GM. An early history of T cell-mediated cytotoxicity[J]. Nat Rev Immunol，2018，18（8）：527-535．

[10] Patel MV， Shen Z， Rodriguez-Garcia M，et al. Endometrial cancer suppresses CD8⁺T cell-mediated cytotoxicity in postmenopausal women[J]. Front Immunol，2021，12：657326．

[11] Workel HH， Komdeur FL， Wouters MCA，et al. CD103 defines intraepithelial CD8⁺ PD1+tumour-infiltrating lymphocytes of prognostic significance in endometrial adenocarcinoma[J]. Eur J Cancer，2016，60：1-11．

[12] Jung IK， Kim SS， Suh DS，et al. Tumor-infiltration of T-lymphocytes is inversely correlated with clinicopathologic factors in endometrial adenocarcinoma[J]. Obstet Gynecol Sci，2014，57（4）：266-273.

[13] Montfort A， Colacios C， Levade T，et al. The TNF paradox in cancer progression and immunotherapy[J]. Front Immunol，2019，10：1818．

[14] Aqbi HF， Wallace M， Sappal S，et al. IFN-γ orchestrates tumor elimination，tumor dormancy，tumor escape，and progression[J]. J Leukoc Biol，2018，103（6）：1219.

[15] Rodriguez-Garcia M， Shen Z， Fortier JM，et al. Differential cytotoxic function of resident and non-resident CD8⁺T cells in the human female reproductive tract before and after menopause[J]. Front Immunol，2020，11：1096．

[16] Yang J， Yan J， Liu BR. Targeting VEGF/VEGFR to modulate antitumor immunity[J]. Front Immunol，2018，9：978．

[17] Asaka S， Yen TT， Wang TL，et al. T cell-inflamed phenotype and increased Foxp3 expression in infiltrating T-cells of mismatch-repair deficient endometrial cancers[J]. Mod Pathol，2019，32（4）：576-584．

[18] Musacchio L， Boccia SM， Caruso G，et al. Immune checkpoint inhibitors：a promising choice for endometrial cancer patients?[J]. J Clin Med，2020，9（6）：1721．

[19] Bruno V， Corrado G， Baci D，et al. Endometrial cancer immune escape mechanisms：let us learn from the fetal-maternal interface[J]. Front Oncol，2020，10：156．

[20] Mulati K， Hamanishi J， Matsumura N，et al. VISTA expressed in tumour cells regulates T cell function[J]. Br J Cancer，2019，120（1）：115-127．

[21] Karpathiou G， Chauleur C， Mobarki M，et al. The immune checkpoints CTLA-4 and PD-L1 in carcinomas of the uterine cervix[J]. Pathol Res Pract，2020，216（1）：152782．

[22] Ramos A， Fortin SAM， Melchert V，et al. Checkpoint inhibitor signatures across endometrial carcinoma histologic subtypes[J]. Gynecol Oncol，2018，149（3）：621．

[23] Oh MS， Chae YK. Deep and durable response with combination CTLA-4 and PD-1 blockade in mismatch repair（MMR）-proficient endometrial cancer[J]. J Immunother，2019，42（2）：51-54．

[24] Anderson AC， Joller N， Kuchroo VK. Lag-3，tim-3，and TIGIT：co-inhibitory receptors with specialized functions in immune regulation[J]. Immunity，2016，44（5）：989-1004．

[25] Rodriguez AC， Blanchard Z， Maurer KA，et al. Estrogen signaling in endometrial cancer：a key oncogenic pathway with several open questions[J]. Horm Cancer，2019，10（2/3）：51-63．

[26] Kyrgiou M， Kalliala I， Markozannes G，et al. Adiposity and cancer at major anatomical sites：umbrella review of the literature[J]. BMJ，2017，356：j477．

[27] Shen Z， Rodriguez-Garcia M， Patel MV，et al. Direct and Indirect endocrine-mediated suppression of human endometrial CD8⁺T cell cytotoxicity[J]. Sci Rep，2021，11（1）：1773．

[28] Zhou WJ， Zhang J， Xie F，et al. CD45RO^-CD8⁺ T cell-derived exosomes restrict estrogen-driven endometrial cancer development via the ERβ/miR-765/PLP2/Notch axis[J]. Theranostics，2021，11（11）：5330-5345．

[29] Tumeh PC， Harview CL， Yearley JH，et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance[J]. Nature，2014，515（7528）：568-571．

[30] Robert C， Schachter J， Long GV，et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma[J]. 2015，372（26）：2521-2532．

[31] Barber DL， John Wherry E， Masopust D，et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection[J]. Nature，2006，439（7077）：682-687．

[32] Knisely A， Hinchcliff E， Fellman B，et al. Phase 1b study of intraperitoneal ipilimumab and nivolumab in patients with recurrent gynecologic malignancies with peritoneal carcinomatosis[J]. Med，2024，5（4）：311-320．

[33] Sadelain M. CD19 CAR T Cells [J]. Cell，2017，171（7）：1471.

[34] Maus MV， Plotkin J， Jakka G，et al. An MHC-restricted antibody-based chimeric antigen receptor requires TCR-like affinity to maintain antigen specificity[J]. Mol Ther Oncolytics，2017，3：1-9．

[35] Shank BR， Do B， Sevin A，et al. Chimeric antigen receptor T cells in hematologic malignancies[J]. Pharmacotherapy，2017，37（3）：334-345.

[36] Petersen CT， Krenciute G. Next generation CAR T cells for the immunotherapy of high-grade glioma[J]. Front Oncol，2019，9：69．

[37] Barrett DM， Grupp SA， June CH. Chimeric antigen receptor- and TCR-modified T cells enter main street and wall street[J]. J Immunol，2015，195（3）：755-761．

[38] Landoni E， Savoldo B. Treating hematological malignancies with cell therapy：where are we now?[J]. Expert Opin Biol Ther，2018，18（1）：65-75．

[39] Gargett T， Yu WB， Dotti G，et al. GD2-specific CAR T cells undergo potent activation and deletion following antigen encounter but can be protected from activation-induced cell death by PD-1 blockade[J]. Mol Ther，2016，24（6）：1135-1149．

[40] Tchou J， Zhao YB， Levine BL，et al. Safety and efficacy of intratumoral injections of chimeric antigen receptor（CAR） T cells in metastatic breast cancer[J]. Cancer Immunol Res，2017，5（12）：1152-1161．

[41] Choi JY， Kim TJ. The current status and future perspectives of chimeric antigen receptor-engineered T cell therapy for the management of patients with endometrial cancer[J]. Curr Issues Mol Biol，2023，45（4）：3359-3374．

[42] Ma XY， Wang QM， Sun CG，et al. Targeting TCF19 sensitizes MSI endometrial cancer to anti-PD-1 therapy by alleviating CD8⁺ T cell exhaustion via TRIM14-IFN-β axis[J]. Cell Rep，2023，42（8）：112944．

[43] Salas-Benito D， Pérez-Gracia JL， Ponz-Sarvisé M，et al. Paradigms on immunotherapy combinations with chemotherapy[J]. Cancer Discov，2021，11（6）：1353-1367．

[44] Sakaguchi S， Mikami N， Wing JB，et al. Regulatory T cells and human disease[J]. Annu Rev Immunol，2020，38：541-566．

[45] Gabrilovich DI. Myeloid-derived suppressor cells[J]. Cancer Immunol Res，2017，5（1）：3-8．

[46] Barber EL， Chen SQ， Pineda MJ，et al. Clinical and biological activity of chemoimmunotherapy in advanced endometrial adenocarcinoma：a phaseⅡ trial of the big ten cancer research consortium[J]. Cancer Res Commun，2022，2（10）：1293-1303．

[47] Patel SP， Alonso-Gordoa T， Banerjee S，et al. Phase 1/2 study of monalizumab plus durvalumab in patients with advanced solid tumors[J]. J Immunother Cancer，2024，12（2）：e007340．

[48] Lee L， Matulonis U. Immunotherapy and radiation combinatorial trials in gynecologic cancer：a potential synergy?[J]. Gynecol Oncol，2019，154（1）：236-245．

[49] Walle T， Monge RM， Cerwenka A，et al. Radiation effects on antitumor immune responses：current perspectives and challenges[J]. Ther Adv Med Oncol，2018，10：1758834017742575．

[50] Tuyaerts S， Van Nuffel AMT， Naert E，et al. PRIMMO study protocol：a phase Ⅱ study combining PD-1 blockade，radiation and immunomodulation to tackle cervical and uterine cancer[J]. BMC Cancer，2019，19（1）：506．

基金资助

国家自然科学基金资助项目(82372284;82373826)