¹⁸F-FDG PET/CT联合临床特征对食管鳞癌患者治疗后的预后研究

Prognostic study of ¹⁸F-FDG PET/CT combined with clinical characteristics in treated patients with esophageal squamous cell carcinoma

摘要

目的:评估氟代脱氧葡萄糖(¹⁸F-fluoro-2-deoxy-2-D-glucose,¹⁸F-FDG)正电子发射型计算机断层显像/计算机断层扫描显像（positron emission tomography/computed tomography PET/CT）代谢参数联合临床特征在治疗食管鳞癌患者治疗后的预后价值。方法:回顾性分析重庆医科大学附属第一医院2015年1月至2021年11月经病理学确诊为食管鳞癌的75例患者[男65例、女10例,平均年龄（63.41±7.75）岁]的临床资料,所有患者在治疗后完成¹⁸F-FDG PET/CT检查。测定¹⁸F-FDG PET/CT相关参数:全身SUVmax（whole body SUVmax,SUVmaxwb）;以40%SUVmax为临界值测得SUVmean及代谢肿瘤体积（metabolic tu-mor volume,MTV）,并计算全身代谢肿瘤体积（whole body MTV,MTVwb）和全身病灶糖酵解总量（whole body total lesion glycoly-sis,TLGwb）。采用Kaplan-Meier生存曲线和Cox比例风险模型分析PET参数与总生存期（overall survival,OS）的关系。结果:52例（69.3%）患者死亡。PET阳性患者的死亡风险是PET阴性患者的6.029倍（P<0.001）,中位生存时间分别22.3个月和43.2个月。以PET参数的中位数SUVmaxwb=11.09、MTVwb=27.07 cm³、TLGwb=162.34 g将PET阳性患者分组,Kaplan-Meier生存曲线及log-rank检验表明,病理分级、M分期、PET检查抗肿瘤治疗情况、MTVwb、TLGwb与OS相关,其中,M分期是OS的独立预测因素（HR=5.698,95%CI=1.791～18.123,P=0.003）。PET显像及血清学双阳性患者的死亡风险是PET显像阴性患者的6.112倍（P<0.001）。结论:¹⁸F-FDG PET/CT体积代谢参数是治疗后食管鳞癌患者的重要预后预测因素,PET显像阳性及肿瘤标志物阳性的患者预后明显较差。

Abstract

Objective To evaluate the prognostic value of ¹⁸F-fluorodeoxyglucose（FDG） positron emission tomography（PET）/computed tomography（CT） （¹⁸F-FDG PET/CT） metabolic parameters combined with clinical characteristics in treated patients with esophageal squamous cell carcinoma（ESCC）. Methods The clinical data of 75 patients （65 males and 10 females，age of 63.41±7.75 years） with pathologically confirmed ESCC in * Hospital from January 2015 to November 2021 were retrospectively analyzed. All patients underwent ¹⁸F-FDG PET/CT examination after treatment. The relevant parameters of ¹⁸F-FDG PET/CT were determined：whole body SUVmax（SUVmaxwb）； SUVmean and metabolic tumor volume（MTV） were measured with 40% SUVmax as the critical value，and whole body MTV（MTVwb） and whole body total lesion glycolysis（TLGwb） were calculated. Kaplan-Meier survival curves and Cox proportional hazards model were used to evaluate the relationship between PET parameters and overall survival（OS）. Results Fifty-two（69.3%） patients died. PET-positive patients exhibited a 6.029-fold increased risk of death compared with PET-negative patients（P<0.001），with the median survival time of 22.3 months and 43.2 months，respectively. PET-positive patients were categorized based on median parameters of PET：SUVmaxwb=11.09，MTVwb=27.07 cm³，and TLGwb=162.34 g. Kaplan-Meier survival curves and log-rank tests revealed the correlations of pathological classification，M stage，post-PET anti-tumor treatment，MTVwb，and TLGwb with OS. M stage emerged as an independent predictor for OS（hazard ratio=5.698，95%CI=1.791-18.123，P=0.003）. Patients positive for both PET imaging and serology had a 6.112-fold higher death risk compared with those negative for PET imaging（P<0.001）. Conclusion ¹⁸F-FDG PET/CT volume metabolism parameters are significant prognostic predictors for treated patients with ESCC，and patients positive for PET imaging and tumor markers are associated with a poor prognosis.

关键词

食管鳞癌 / 预后 / 氟代脱氧葡萄糖 / 正电子发射型计算机断层显像

Key words

esophageal squamous cell carcinoma / prognosis / fluorodeoxyglucose / positron emission tomography

食管癌因侵袭力极强，5年生存率仅为15%～25%，是全球第6大癌症相关死亡疾病，其中，一半以上的死亡发生在中国^[1-2]。无论性别与地区，鳞状细胞癌都是最常见的组织学亚型，占所有癌症病例的85%^[2-3]。食管癌的治疗策略已经十分规范，早期阶段通过内镜治疗，局部晚期阶段则先完成辅助放化疗治疗，而后进行手术。但死亡率仍居高不下，特别是复发、转移的患者，晚期预后不良^[3-5]。

氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-fluoro-2-deoxy-2-D-glucose，¹⁸F-FDG）-正电子发射型计算机断层显像/计算机断层扫描显像（positron emission tomography/computed tomography PET/CT）在许多实体肿瘤诊疗过程中发挥重要价值。García ÁB等^[6]发现代谢肿瘤体积（metabolic tumor volume，MTV）及病灶糖酵解总量（whole body total lesion glycolysis，TLG）是头颈部肿瘤的预后因素，其中TLG是预测无进展生存期（progression free survival，PFS）及总生存期（overall survival，OS）的独立预后因素。Tan WY等^[7]同样发现全身代谢肿瘤体积（whole body MTV，MTVwb）是OS的独立预后因素，不良预后与较高的MTVwb相关（P=0.008）。¹⁸FDG-PET/CT也是食管癌诊疗过程中的推荐检查项目^[8-10]，在评估治疗疗效，诊断及预后评估中均有重要意义，特别是代谢参数MTV和TLG，在预测食管癌预后方面有重要价值^[9-14]。Sakin A等^[13]分析76例局部晚期食管鳞癌患者¹⁸F-FDG PET/CT和预后的关系发现MTV与OS密切相关，¹⁸F-FDG PET参数是有效可靠的预后因素。血清学指标，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）是食管鳞癌的重要评价指标，与肿瘤分期和转移相关^[15-17]。CEA和CA199水平是食管鳞癌预后的重要预测因子，可指导临床治疗计划的制定^[17]。

综上，本研究联合¹⁸F-FDG PET/CT全身肿瘤代谢参数与血清学等临床特征评估治疗后食管鳞癌患者总生存期的预后情况，为治疗后食管鳞癌患者的预后提供有效临床价值可能，并有利于个体化的治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究回顾性收集并分析2015年1月至2021年11月在重庆医科大学附属第一医院核医学科接受¹⁸F-FDG PET/CT检查的治疗后食管鳞癌患者的临床资料。纳入标准：①活检或手术病理确诊食管鳞癌并依据美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第8版进行临床TNM分期^[13]；②临床及影像学资料完整可得；③第1次¹⁸F-FDG PET/CT 1个月前已完成相应治疗；④至少随访2年^[18]。排除标准：①其他恶性肿瘤病史；②诊断为食管癌其他病理类型，如腺癌；③¹⁸F-FDG PET/CT图像质量不佳；④同一患者治疗后重复行PET/CT检查；⑤临床资料不全；⑥治疗与PET的间隔时间超过3个月。

收集所有纳入患者治疗后的基本资料，如年龄、性别、分期、治疗方式、血清学结果（CEA、CA199）及¹⁸F-FDG PET/CT相关参数等。血清学阳性定义为CEA或（和）CA199超过正常水平，否则为阴性^[19]。所有手术及抗肿瘤治疗方式都是由经验丰富的胸外科及肿瘤科医师根据指南^[20]评估患者病情后综合制定并完成的。随访采用门诊或电话的方式，OS为本次研究的终点，定义为¹⁸F-FDG PET/CT检查日期到患者死亡或随访截止时间（2023年11月）。

本研究遵循《赫尔辛基宣言》（2024版）的伦理准则，并获得重庆医科大学附属第一医院伦理委员会的审查和批准。由于本研究为回顾性分析，免除患者知情同意。

1.2 仪器与方法

所有患者的¹⁸F-FDG PET/CT检查均采用Philips Gemini TF 64 PET/CT系统完成。检查前，患者需至少空腹6 h，血糖水平控制在6.1~11.0 mmol/L。随后，经静脉注射¹⁸F-FDG，剂量为3.70~5.55 MBq/kg，嘱咐患者安静休息60 min，并在检查前排空膀胱。扫描范围为颅顶至大腿中段。首先进行全身CT扫描，具体扫描采集参数为：电压120 kV，电流100 mA，层厚4.0 mm。采集时间为2 min/床位，共采集7个床位；再以层厚4.0 mm，采集时间为3 min/床位的参数采集PET。通过CT进行衰减校正，并利用计算机进行迭代并重建图像数据，获得最大密度投影及PET/CT融合图像。

1.3 图像分析

通过图像处理工作站对¹⁸F-FDG PET/CT图像进行分析处理。视觉分析由2位经验丰富的核医学科医师完成，采用独立盲法阅片定义阳性及阴性病灶，意见不一致时通过协商达成共识；再由较高年资的医师以40% SUVmax为阈值异常高摄取的病灶进行半定量分析，通过软件自动勾画感兴趣区（region of interest，ROI），再逐层手动修改，得到各个病灶的SUVmax、SUVmean及MTV，通过MTV×SUVmean计算TLG。全身病灶最大的SUVmax记为全身SUVmax（whole body SUVmax，SUVmaxwb）。MTVwb和全身TLG（whole body TLG，TLGwb）则为所有病灶的MTV和TLG的总和。

1.4 统计学方法

采用IBM SPSS 26.0（IBM Corp., Armonk，NY，USA）进行统计分析。计量资料经Shapiro-Wilk检验评估正态性：符合正态分布者以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布资料以中位数（四分位间距）[M_d （P ₂₅，P ₇₅）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验（当理论频数<5时）。以PET参数的中位数作为预后因素的临界值。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间差异通过log-rank检验进行评估。通过Cox单因素回归分析计算各因素对食管鳞癌预后的风险比（hazard ratio，HR），并将P<0.05的因素纳入多因素Cox比例风险模型进行进一步分析。检验水准设为α=0.05。

2 结 果

2.1 患者的基本临床及影像特征

本研究共回顾性收集2015年1月至2021年11月于重庆医科大学附属第一医院核医学科行¹⁸F-FDG PET/CT检查的治疗后食管癌患者（n=122），根据纳排标准最终共纳入75例患者（图1）。男65例，女10例，年龄（63.41±7.75）岁。在¹⁸F-FDG PET/CT检查后有34例患者再次接受放疗或化疗的治疗，其中3例患者再次手术；另外41例患者在PET后最终随访前没有接受任何特异性抗肿瘤治疗。表1显示纳入患者的基本特征。在PET阳性和阴性组之间，性别、饮酒、组织学分级及血清学阳性及PET后抗肿瘤治疗差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 ¹⁸F-FDG PET阳性与阴性患者间的生存分析

所有患者的中位随访时间为22个月（1~82个月）,其中，52例患者死亡。FDG摄取阳性的患者存活率明显低于FDG摄取阴性的患者(χ²=17.544，P<0.001；图2)，PET阳性组和阴性组的中位生存时间分别为22.3个月，43.2个月。单因素分析显示年龄、组织学分级、M分期及PET显像结果可能为OS的影响因素；其中，PET显像结果是最明显的影响因素（HR=6.029，95%CI=2.330~15.599，P<0.001），PET异常摄取组发生死亡风险是PET阴性组的6.029倍（表2）。将单因素中P<0.05的各参数纳入多因素COX回归分析模型，结果显示M分期及PET显像结果是预测术后食管鳞癌预后的独立影响因素（表2）。典型图像见图3。图3A的PET MIP图示患者全身未见异常代谢病灶，2023年10月完成末次随访，存活，总生存期为44个月；图3B的PET MIP图示患者吻合口上方异常代谢增高灶（箭头所指为转移灶），2023年9月完成末次随访，存活，总生存期42个月；图3C的PET MIP图示患者全身多发转移，包括淋巴结、肝、骨转移（箭），2020年11月死亡，总生存期2个月。

2.3 ¹⁸F-FDG PET阳性患者的生存分析

57例PET阳性患者的SUVmaxwb、MTVwb及TLGwb的中位数（四分位间距）分别为11.90（7.41，14.76）、27.07（9.73，105.98） cm³和162.34（54.90，511.73） g，以中位数作为临界值对所有PET阳性组患者分组，Kaplan-Meier生存分析显示OS与PET参数MTVwb、TLGwb，组织学分级、M分期及PET后治疗情况有关（图4），而与SUVmaxwb无明显相关性（χ²=2.119，P=0.350）。高分化、M0、PET后有抗肿瘤治疗、MTVwb<27.07 cm³、TLGwb<162.34 g的患者的中位OS分别为45.0、19.0、23.0、30.0、30.0个月，低分化、M1、PET后无抗肿瘤治疗、MTVwb≥27.07 cm³、TLGwb≥162.34 g的患者的中位OS分别为12.0、2.0、10.0、9.0、9.0个月。单因素Cox回归分析显示，MTVwb、TLGwb、M分期和PET治疗情况是OS的预后因素（均P<0.05）；进一步多因素Cox回归分析显示，M分期是PET阳性患者的独立预后因素（HR=5.698，95%CI=1.791~18.123，P=0.003）（表3）。

2.4 联合¹⁸F-FDG PET及血清学结果评估预后

联合PET及血清学结果综合评估对食管鳞癌预后的预测价值。结果显示，PET阳性显像合并血清学阳性的患者，其死亡风险是PET显像阴性患者的6.112倍（HR=6.112，95%CI=2.334~16.009，P<0.001），见表4。PET阴性组患者1年及3年生存率明显高于PET阳性组的患者（88.89% vs. 57.89%，χ²=5.802，P=0.016；55.56% vs. 17.54%，χ²=5.427，P=0.020）；PET阳性组中，合并血清学阳性的患者1年生存率低于血清学阴性的患者（47.06% vs. 62.50%），3年生存率差异不大（17.64% vs. 17.50%）（表4，图5）。

3 讨 论

¹⁸FDG PET/CT有助于评估食管癌的临床分期、淋巴结转移及预后情况^[21-24]，总的来说，¹⁸F-FDG PET/CT在食管癌的诊疗过程中发挥重要价值。本研究则旨在评估¹⁸F-FDG PET/CT及临床特征在治疗后食管鳞癌预后的预后价值。

3.1 ¹⁸F-FDG PET/CT在食管鳞癌OS的预测价值

本研究发现¹⁸F-FDG PET/CT阳性结果是治疗后食管鳞癌患者总生存期的独立预后因素。Zhang CP等 ^[25]对142例术后非小细胞肺癌进行生存分析发现FDG PET阳性与阴性的患者OS有明显差异（HR=2.805，P=0.001），2年生存率分别为72%，29%。本研究也得出类似的结果，PET阳性结果是预测OS的独立危险因素（HR=6.886，P<0.001），同时本课题组发现M分期也是OS的独立预测因素（HR=6.523，P=0.001）。另外，单因素回归分析发现≥60岁的患者总生存期相对更长（HR=0.520，P=0.032），这可能由于本研究中纳入的18例<60岁的患者总体分化程度较低（中、低分化16例），疾病侵袭力较强导致，这种差异在多因素回归分析后被校正。

在PET阳性患者中，较高的MTVwb和TLGwb与较短的OS明显相关（均P<0.01）。而SUVmaxwb未能显示出与OS的相关性，这可能是因为SUVmaxwb仅能反应肿瘤的最高代谢活性，而未能包括肿瘤的体积信息，忽略了多个病灶间不一致的代谢异常程度，难以反映全身病灶的代谢负荷情况^[23，26-27]。¹⁸F-FDG PET/CT全身代谢参数可进一步指导临床选择更积极的治疗方案，进而改善患者预后^[25]。

众多研究均支持包含病灶体积信息的肿瘤负荷更能反映预后及评估临床信息这一观点^{[23，25，27-30]}。其中，Krengli M等^[23]发现仅MTV与OS相关，有较低的MTV的患者3年生存率更高（P=0.04）。Takahashi N等^[30]认为MTV和TLG均是OS的独立预测因素，而SUVmax不是预测因素，本研究结果显示，MTV≥27.07 cm³是OS的独立预测因素（HR=4.232，P<0.001）；TLG≥162.34 g患者的死亡风险是TLG<162.34 g患者的4.269倍。然而，其他研究发现SUVmax>3是患者预后的预测因素，这可能与样本量较小有关^[31]。

3.2 临床特征与OS的关系

本研究也分析临床特征与食管鳞癌OS的关系，发现M分期是OS的独立预测因素，远处转移的患者预后不良。同时发现PET后接受抗肿瘤治疗是OS的保护因素，提示此类患者预后相对较好。以上结论和既往研究结果一致^[25,32]，积极的抗肿瘤治疗能够有效延缓疾病进展，获得较好预后。另外，病理分级也是重要的预后因素，中、低分化的患者发生死亡的可能是高分化患者的2.377倍（P=0.034），这部分患者应着重关注疾病进展情况，以求早发现、早治疗。

无论在所有患者还是在57例PET阳性的患者中，单因素COX分析都显示血清学阳性不是OS的预测因素，但本课题组联合PET结果后发现PET阳性合并血清学阳性患者的OS较PET阳性而血清学阴性者的死亡风险比更高。¹⁸F-FDG PET/CT在评估治疗后食管鳞癌预后方面的有更高价值，但同时也不能忽略血清CEA和CA199的价值，科学联合影像及血清学更有助于食管鳞癌的临床治疗。

3.3 本研究的局限性

本研究仍存在一定局限性。第一，作为单中心的回顾性研究，纳入患者数量较少，结果可能存在偏倚；第二，未能分析食管癌不同病理类型及治疗方式不同对预后的影响；第三，¹⁸F-FDG PET/CT获取体积参数是通过40% SUVmax的阈值确定的，部分层面通过手动勾画、修改，可能存在一定偏倚。

4 结 语

综上，¹⁸F-FDG PET/CT在预测治疗后食管鳞癌患者OS方面有重要价值，虽然该结论还需前瞻性的多中心研究进一步证实。但本研究发现PET显像阳性患者总体生存率明显低于PET阴性患者，对于治疗后的食管鳞癌患者，¹⁸F-FDG PET/CT可提供更多预后信息，有利于患者选择更积极的治疗方式。

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基金资助

四川省国际创新合作资助项目(2022YFH0014)