N-乙酰半胱氨酸缓解顺铂肝损伤的作用机制研究

摘要

目的：研究N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）对顺铂肝损伤大鼠的肝保护作用以及肠道菌群、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)以及核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)表达的影响。方法：雄性SD大鼠随机分为对照组（NC组）、顺铂组（CP组）和N-乙酰半胱氨酸组（NAC组）。NAC组用NAC 15 mg/kg连续灌胃8 d。第5天灌胃30 min后，除NC组外均腹腔注射8 mg/kg顺铂诱导大鼠急性肝损伤。以全自动生化分析仪检测天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase,AST）、丙氨酸转氨酶（alanine transaminase,ALT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）和总胆红素（total bilirubin,TBIL）的含量。计算大鼠的肝指数。用Western blot测定和分析各组大鼠肝组织中NF-κB、IL-6、TNF-α的相对表达量。利用16S rDNA技术对各样本V3-V4区扩增信息进行测定与分析。结果：相较于NC组，CP组的AST、ALT、ALP和TBIL的含量均明显上升，而NAC的介入逆转了顺铂致大鼠肝功能异常；相较于NC组，CP组大鼠的肝指数明显升高（P=0.000），而NAC组大鼠肝指数相较于CP组明显下降（P=0.007）；相对于NC组，CP组IL-6、TNF-α和NF-κB表达都明显上升，而NAC组降低了这些基因的表达，IL-6和TNF-α表达差异有统计学意义（P=0.006,P=0.000）。相对于NC组，CP组肠道菌群的α多样性指数均明显升高，而相较于CP组，NAC组肠道菌群的α多样性指数均有下降趋势。在门水平，与CP组比较，NAC组放线菌门丰度增加而厚壁菌门的丰度减少。在属水平，与CP组比较，NAC组瘤胃球菌属的丰度下降，双歧杆菌属和异杆菌属丰度升高。结论：NAC能够缓解顺铂急性肝损伤，其机制可能与下调IL-6、TNF-α和NF-κB的表达以及调节肠道菌群丰度及多样性有关。

关键词

药源性肝损伤 / N-乙酰半胱氨酸 / 肝指数 / 肝功能 / 肠道菌群