中药抗氧化应激治疗血管性痴呆的药理学研究进展

Advances in pharmacological research on traditional Chinese medicine for anti-oxidative stress treatment of vascular dementia

摘要

氧化应激（oxidative stress，OS）贯穿血管性痴呆（vascular dementia，VaD）的整个发病过程，并与其他发病机制如脑内皮细胞（cerebral endothelial cells，CEC）功能障碍，血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）损伤，炎症，自噬，焦亡，凋亡，内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS），铁死亡等相互交织，关系极为紧密。因此，减轻OS可以作为改善VaD的重要手段。1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐、盐酸多奈哌齐等药物是临床常用的用于治疗VaD的一线药物，在临床应用中虽有一定疗效，但具有一定的不良反应。与西药相比，中药多脏腑同调、辨证论治的理念与VaD的临床症状高度契合，可以通过清除自由基、抑制脂质过氧化、调节OS相关信号通路等多种方式来改善VaD。本文综述了近5年来中药通过调控OS改善VaD的药理学研究，并总结了OS影响VaD的药理学机制，以期为后续临床研究提供依据。

Abstract

Oxidative stress（OS） runs through the entire pathogenesis process of vascular dementia（VaD），and it is intricately intertwined and closely associated with other pathogenic mechanisms such as dysfunction of cerebral endothelial cells，blood-brain barrier damage，inflammation，autophagy，pyroptosis，apoptosis，endoplasmic reticulum stress，and ferroptosis. Therefore，alleviating OS can be used as an important means to improve VaD. Drugs such as 1-amino-3，5-dimethyladamantamine hydrochloride and donepezil hydrochloride are commonly used first-line drugs for the treatment of VaD in clinical practice，and although they have a certain effect in clinical application，they also have some side effects. Compared with Western medicine，traditional Chinese medicine emphasizes the coordinated regulation of multiple viscera and bowels and the concept of syndrome differentiation-based treatment，which highly conforms to the clinical symptoms of VaD，and traditional Chinese medicine can improve VaD by various means such as scavenging free radicals，inhibiting lipid peroxidation，and regulating OS-related signaling pathways. This article reviews the pharmacological studies on how traditional Chinese medicine improves VaD by regulating OS in the past five years and summarizes the pharmacological mechanisms by which OS affects VaD，in order to provide a basis for subsequent clinical research.

Graphical abstract

关键词

血管性痴呆 / 氧化应激 / 中药单体 / 中药复方

Key words

vascular dementia / oxidative stress / monomers of Chinese herbs / compound traditional Chinese medicine prescriptions

血管性痴呆（vascular dementia，VaD）是一种以学习、记忆力下降，认知功能障碍等为主要临床表现的一种脑区低灌注的脑血管疾病^[1]。流行病学调查显示，VaD患者在痴呆人群中的占比约为34%，且其患病率与年龄呈正相关^[2]。随着人口老龄化趋势加重，VaD的患病率也逐渐上升，这无疑会给社会和家庭造成沉重负担。与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）有所不同，VaD是目前已知的痴呆类型中，唯一能够在早期有效预防的疾病^[3]。因此，早期对VaD进行积极的防治，对于提升患者的生活品质、降低医疗资源的消耗具有至关重要的意义。

VaD的发病机制错综复杂，涉及多个关键层面，与脑内皮细胞（cerebral endothelial cells，CEC）功能障碍、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）损伤、氧化应激（oxidative stress，OS）、内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）、炎症、细胞自噬、焦亡、凋亡及铁死亡等密切相关^[4]。OS贯穿VaD的整个发病过程，且与其他发病机制相互交织，关联极为紧密^[5]。因此，探究OS与VaD发病机制之间的关系，研发有效的治疗策略是当前亟须解决的问题。

目前，1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐、盐酸多奈哌齐等药物是公认的用于治疗VaD的一线药物，在临床应用中虽有一定疗效，但常伴有胃肠道不适等不良反应，临床使用时需谨慎权衡^[6]。随着对VaD研究的逐步深入，中医药在治疗VaD方面的明显疗效不断被发掘，其从整体出发，多脏腑同调的治疗理念与VaD复杂的临床表现高度契合，且安全性较高，无明显毒副作用^[7]。本文综述了近5年来中医药治疗VaD的药理学研究，总结其主要通过OS影响VaD的药理机制，以期为今后VaD治疗药物的研发提供相关依据。

1 OS在VaD发病机制中的作用

在VaD发生前，活性氧（reactive oxygen species，ROS）的过量积累促使机体产生OS反应，这一反应会对CEC造成损害，进而引发CEC功能障碍，为VaD的后续发生埋下伏笔^[8]。CEC功能障碍发生后，BBB的完整性便会遭到破坏，致使脑内环境失衡，进而引发细胞过度自噬，随后诱发炎症反应。在炎症的持续影响下，神经细胞逐渐走向坏死与凋亡，最终促使VaD发生^[9]。此外，过量积累的ROS还会干扰脑内金属离子[如铁离子（Fe²⁺）、钙离子（Ca²⁺）]的传导平衡，引发铁死亡以及ERS，进一步加重细胞损伤程度，对VaD的病程发展产生负面影响。

1.1 损伤CEC，破坏BBB

OS对CEC的损伤是导致VaD发展的关键因素之一^[10]。正常情况下，CEC具有抗凝血和抗炎特性，能够促进血管舒张。在OS环境下，线粒体电子传递链受损，黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）、NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）被激活，生成更多的ROS。这些ROS与一氧化氮（nitric oxide，NO）反应生成过氧亚硝基阴离子（ONOO^-），ONOO^-将一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）氧化，并破坏四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）的结合域，使得内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）与NO解偶联，改变了NO的生物利用度^[11]，由此造成CEC功能障碍。BBB作为循环与中枢神经系统（central nervous system，CNS）之间的物理屏障，由神经血管单元（neurovascular unit，NVU）构建而成，并依赖紧密连接（tight junction，TJ）维持其完整性。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）直接参与BBB结构完整性的维持。当CEC功能障碍发生后，BBB通透性增加，过量的ROS穿过BBB并过度激活MMP9，使得TJ蛋白如跨膜蛋白和细胞黏附蛋白（zonula occludens-1，ZO-1）被MMP9降解，进而引发炎症反应，加剧VaD的病程进展^[12]（图1）。

1.2 引发炎症反应，促进细胞焦亡

在VaD发病初期，核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）可能同时被激活。OS环境下，过量的ROS使NF-κB的抑制蛋白（ inhibitor of kappa B，IκB）发生磷酸化，从而促进多种炎症因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等的基因转录，诱发炎症反应^[13]。这些炎症因子又会进一步促进ROS的生成，形成恶性循环。为应对OS引发的不良反应，Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein-1，Keap1）发生解离，并与抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）相结合，启动一系列抗氧化基因的转录进程。这一过程能够促进超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）等抗氧化酶的表达，从而减轻OS并抑制NF-κB的激活，改善VaD^[14]。当OS过强，Nrf2通路不足以对抗时，NF-κB会被过度激活，并引发更加严重的炎症反应。炎症状态下，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）等炎性小体被激活，同时促进半胱天冬酶-1（caspase-1）前体转化为有活性的caspase-1。caspase-1被激活后，切割细胞焦亡中的关键效应蛋白（gasdermin D，GSDMD），使得GSDMD N结构域形成膜孔，改变了细胞内的渗透压。最终，大量水分涌入细胞，致使细胞破裂，引发细胞焦亡，进一步加重VaD病程^[15]（图1）。

1.3 促进细胞自噬，诱导细胞凋亡

随着病情加重，自噬将被激活。在OS状态下，ROS使线粒体膜电位去极化，激活并募集PTEN诱导的假定激酶1（PTEN induced kinase 1，PINK1）。PINK1磷酸化后促使帕金森蛋白（Parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase，Parkin）将线粒体外膜蛋白泛素化，这些蛋白可被自噬受体（sequestosome-1，p62）等识别，通过p62与自噬体膜上的微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）结合，形成自噬溶酶体，降解受损线粒体，完成自噬过程，减轻OS对细胞的损伤^[16]。但持续的OS会过度激活自噬，对细胞产生危害，甚至致细胞死亡。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是PI3K/Akt通路的靶基因之一，可被蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）激活，并对自噬起负调节作用。长期持续的OS可使AKT去磷酸化失活，进而解除mTOR对自噬相关蛋白的抑制，引发细胞过度自噬，最终导致细胞凋亡^[17]。瞬时受体电位美拉他汀相关2（transient receptor potential melastatin 2，TRPM2）作为重要的阳离子通道，在细胞死亡调节中扮演着效应子的关键角色。N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）作为离子型谷氨酸受体，在调节CNS的突触可塑性、学习与记忆等方面中起着核心作用。在VaD中，NR2A（NMDA受体的亚基）具有神经保护作用，NR2B则诱导细胞凋亡。激活NMDAR可使NR2A受到抑制，进而加剧细胞凋亡程度^[18]（图1）。

1.4 引发ERS、加剧铁死亡

未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）是机体为应对OS引发的一种细胞内稳态维持机制，主要由蛋白激酶RNA样内质网激酶（protein kinase RNA-like ER kinase，PERK）、肌醇需求酶1（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）和激活转录因子6（activating transcription factor 6，ATF6）介导^[19]。当细胞受到OS影响时，会触发错误折叠蛋白质的积累，引发ERS。葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulated protein 78，GRP78）是ERS的标志性蛋白^[20]，ERS下，GRP78表达上调，UPR被激活。激活后的IRE1α促使X-框结合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）活化为XBP1s。在此期间，PERK诱导真核翻译起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）磷酸化，并激活ATF4，以减轻ER内错误折叠蛋白质的负担。然而，持续的ERS会导致细胞凋亡中的转录因子CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）的上调，促使VaD进一步加重^[21]。

此外，OS还能够通过干扰脑内铁代谢来影响VaD的发病进程。在OS状态下，大量ROS产生，抑制了F-box和亮氨酸丰富重复蛋白5（F-box and leucine-rich repeat protein 5，FBXL5）的表达，使其介导的铁调节蛋白2（iron regulatory protein 2，IRP2）泛素化过程受到抑制，IRP2表达量的增加会增强其与铁反应元件（iron response element，IRE）的结合能力，促使铁蛋白释放Fe²⁺，使细胞内Fe²⁺增多。过多的Fe²⁺通过芬顿反应，产生大量羟基自由基（hydroxyl radical，•OH），攻击细胞内的脂质、蛋白质和DNA，造成细胞损伤，促进VaD的发展^[22]。在对抗铁死亡的防御途径中，谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）可将GSH转化为氧化谷胱甘肽（oxidized glutathione，GSSG），从而减少脂质过氧化物的积累并抑制铁死亡。因此，GPX4常作为铁死亡的标志物。溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）是胱氨酸/谷氨酸反向转运体的关键亚基，激活SLC7A11可以促进GPX4的表达，从而减轻铁死亡^[23]（图1）。

综上所述，OS在VaD的发病机制中扮演着重要角色，减轻脑组织OS可以作为治疗和改善VaD的重要措施。中医认为VaD属于“呆病”“健忘”范畴，并以五脏及气血亏虚，痰、瘀互结为主要病机^[24]。《黄帝内经·素问·宣明五气篇》“心藏神…肾藏志”，阐述了五脏与五神的对应关系，表明五脏与人的精神意识活动密切相关^[25]。脑有“元神之府”之称，主宰人的精神意识等生命活动，脑髓的充盈依赖于气血的化生，气血不足，脑髓失养，则会出现意识模糊、思维迟钝、健忘呆滞等病症。VaD病理属性为本虚标实，“本虚”指五脏及气血亏虚；“标实”指痰、瘀实邪蒙蔽清窍，临床常采用补益、活血、开窍的方剂治疗VaD^[26]。近年来，中药治疗VaD成为热点，亦有众多研究表明，中药的多种活性成分及复方能够干预OS引发的一系列反应，为VaD的治疗提供了新的思路和方法^[27]。接下来，本文将详细介绍中药单体和中药复方在这方面的研究成果。

2 中药单体治疗VaD的实验研究

2.1 地黄苷

地黄苷是地黄的主要成分，已有证据表明，地黄苷可以用来治疗神经退行性疾病。Sun M等^[28]以双侧颈总动脉永久闭塞法（bilateral common carotid artery occlusion，BCCAO）建立VaD大鼠模型，发现经地黄苷干预后VaD大鼠海马神经元数量增加，学习记忆功能得到改善。进一步的检测结果表明，大鼠体内的GSH、eNOS、HO-1以及Nrf2的表达均有所增加，而丙二醛（malondialdehyde，MDA）、TNF-α、IL-1β和IL-6的表达下降。基于上述实验现象，该研究得出结论：地黄苷可以通过抑制OS和炎症反应减轻VaD大鼠的脑损伤（表1）。

2.2 藁本内酯

藁本内酯是中药当归的有效成分之一，具有抗炎、抗氧化等作用。Peng D等^[29]采用BCCAO大鼠为模型，藁本内酯连续灌胃4周，发现藁本内酯能够降低VaD大鼠脑中MDA水平，增加CAT、SOD和GSH-PX水平，减轻VaD大鼠脑中的OS。同时，藁本内酯还能够抑制IRE1α/XBP1s/CHOP信号通路，减轻ERS，从而改善VaD大鼠的学习和记忆缺陷（表1）。

2.3 红景天苷

红景天苷是红景天中的活性成分之一，具有抗氧化特性。吕文海和郑涛^[30]研究发现经红景天苷干预后大鼠海马区线粒体膜电位及ATP水平升高，SOD、GSH-Px及GSH的表达增加，MDA表达下降。基于上述实验现象，该研究得出结论：红景天苷改善VaD大鼠认知功能障碍的机制，或许与抑制VaD大鼠海马区的OS水平、改善线粒体功能相关（表1）。

2.4 白藜芦醇

白藜芦醇是使虎杖中的活性成分之一，具有抗氧化、抗肿瘤和抗炎的作用。Zhang YQ等^[31]研究发现，白藜芦醇能降低MDA、Bax和caspase-3表达，增加SOD、Bcl-2表达，进而抑制细胞凋亡、减轻OS，改善VaD大鼠认知障碍。黎轶等^[32]研究发现有氧运动联合白藜芦醇治疗能够激活Nrf2/ARE信号通路，减轻OS，从而改善VaD大鼠的学习记忆能力（表1）。

2.5 天麻素

天麻素又称天麻苷，是中药天麻中的活性成分，具有安眠、镇痛、镇静等中枢抑制作用。陈婷婷等^[33]发现天麻素可以降低大鼠海马区的MDA、Fe²⁺的水平，升高GSH、GPX4的水平，抑制海马细胞铁死亡和OS，从而改善VaD模型大鼠的学习记忆能力（表1）。

2.6 灯盏花素

灯盏花素是灯盏花中的生物活性成分之一，具有抗氧化的作用。房娉平等^[34]以雄性SD大鼠为研究对象，探究灯盏花素治疗VaD的作用机制，结果显示灯盏花素能够降低大鼠脑内MDA的含量，提高SOD、CAT、Nrf2、HO-1的水平，从而改善VaD大鼠的学习记忆能力的机制可能与激活Nrf2/HO-1信号通路并抑制OS有关（表1）。

2.7 紫苏醛

紫苏醛是紫苏的活性成分之一，具有抗氧化的作用。Qiu Y等^[35]采用2VO大鼠为模型，紫苏醛连续干预4周，发现紫苏醛能够增加大鼠海马中NO、SOD含量，降低MDA、ROS含量，降低TRPM2、Ca²表达，增加NR2B表达。该研究表明，紫苏醛能够抑制TRPM2/NMDAR信号通路，减轻OS和钙过载，从而改善VaD的认知障碍（表1）。

2.8 葛根素

葛根素是从豆科植物野葛或甘葛藤的干燥根中提取出来的一种异黄酮类化合物，能够治疗多种神经退行性疾病。Zhu TT等^[36]研究发现，葛根素能够抑制TRPM2/NMDAR信号通路，降低ROS、MDA、Bax（促凋亡蛋白）、TRPM2的表达，增加SOD、Bcl-2（抗凋亡蛋白）和NR2A的表达，逆转OS和细胞凋亡状态，从而改善VaD大鼠的认知障碍（表1）。

3 中药复方治疗VaD的实验研究

3.1 活血类

3.1.1 佛手散

佛手散出自《普济本事方》，由当归、川芎组成，常用于治疗妇产科疾病。Wang JY等^[37]研究发现，与模型组相比，经佛手散干预后的小鼠海马神经元丢失得到改善，MDA、GSH-PX水平降低，GSH/GSSG升高，SLC7A11、GPX4、NRF2和HO-1的表达下降。该研究表明，佛手散能够抑制NRF2/HO-1信号通路，减轻OS和铁死亡，从而改善VaD小鼠的认知障碍（表2）。

3.1.2 龙生蛭胶囊

龙生蛭胶囊由补阳还五汤加减而成具有补气活血、逐瘀通络的功效。孙晓丽等^[38]采用BCCAO法制造VaD模型，龙生蛭胶囊连续灌胃给药4周，发现龙生蛭胶囊能够增加SOD、GSH-Px的含量，减少MDA、TNF-α、IL-6、IL-1β、Bax的含量，改善VaD大鼠的认知功能的机制可能与抑制VaD大鼠体内OS和炎症反应，减少脑组织细胞凋亡有关（表2）。

3.1.3 滋肾活血方

滋肾活血方由制何首乌、枸杞子、桑葚等药物组成，具有滋肾活血的功效。赵梓婷等^[39]研究发现，与模型组相比，经滋肾活血方干预后大鼠海马NR2B、Parkin、PINK1、LC3Ⅱ/Ⅰ、SOD蛋白表达升高，p62、MDA蛋白表达降低。该研究表明，滋肾活血方能够上调 NR2B，激活PINK1/Parkin信号通路，激活线粒体自噬，抑制OS从而改善VaD大鼠学习记忆能力（表2）。

3.2 开窍类

3.2.1 丹龙醒脑方

丹龙醒脑方由丹参、地龙、三七等药物组成，具有补肾填精、活血通络的功效。张运辉等^[40]研究发现丹龙醒脑方还能激活PI3K/Akt/m TOR信号通路，上调CA1区SOD、GSH-Px、PI3K、Akt、mTOR、Bcl-2表达，下调MDA、Bax蛋白表达，促进血管新生，抑制OS和细胞凋亡，改善VaD（表2）。

3.2.2 益肺宣肺降浊方

益肺宣肺降浊方由黄芪、人参、桔梗等药物组成，具有益肺降浊、活血祛痰、醒神开窍、安神益智的功效。朱健敏等^[41]为探究益肺宣肺降浊方改善VaD的作用机制，运用网络药理学对该方靶点进行分析。研究发现益肺宣肺降浊方能够激活Akt/Nrf2/HO-1通路，下调NF-κB通路，升高Nrf2、P-Akt/Akt、HO-1、SOD表达，降低NF-κB、MDA表达，进而抑制OS，减少神经炎症，最终改善VaD的大鼠认知功能（表2）。

3.2.3 定志小丸汤

定志小丸汤由人参、远志、石菖蒲、茯苓组成，可以治疗神经退行性疾病。Deng MZ等^[42]研究发现，定志小丸汤通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，降低PINK1、Beclin-1、LC3的水平，进而抑制线粒体自噬。同时，它还能增加SOD、CAT的表达，降低MDA的表达，减轻OS损伤，最终实现改善VaD的效果（表2）。

3.3 补益类

3.3.1 参麻益智方

参麻益智方由人参、天麻、川芎、鬼箭羽组成，具有益气活血化瘀，平肝潜阳的功效。孙成成等^[43]研究发现，与模型组相比，给予参麻益智方治疗后，VaD大鼠海马的病理形态得到改善，AchE、MDA、IL-1β、TNF-α含量降低，Ach、GSH、GSH-PX、SOD含量增加。该研究表明，参麻益智方能够增强胆碱能系统功能，抑制炎症反应和OS，从而改善模型大鼠的学习记忆功能（表2）。

3.3.2 当归补血汤

当归补血汤由黄芪、当归、党参组成，具有补气生血的功效。樊秦等^[44]为探究当归补血汤治疗VaD的作用机制，对VaD大鼠连续灌胃30 d。研结果显示当归补血汤能够增强SOD、GSH-PX、Ach、Bcl-2的表达，降低MDA、AchE的表达，通过提高抗氧化酶活性、促进胆碱能神经递质的释放来改善VaD（表2）。

3.3.3 健脾填精方

健脾填精方由炒白术、黄连、人参等药物组成，对于认知障碍有良好的治疗效果。王志伟等^[45]研究发现，与模型组相比，经健脾填精方干预后，大鼠海马组织中SOD、GSH-Px、GSH水平上调，MDA、Active-Caspase-3、Bax/Bcl-2水平下调。该研究表明，健脾填精方能够有效减轻海马神经元凋亡及OS，从而改善VaD大鼠的学习及空间记忆能力（表2）。

3.4 其他类

3.4.1 参附注射液

参附注射液主要成分为红参中的人参皂苷和附子中的乌头类生物碱。饶思静等^[46]研究发现，与模型组相比，经参附注射液干预后VaD小鼠海马组织中ROS、MDA、NO、nNOS、iNOS蛋白表达均明显下调，GSH、eNOS蛋白表达上调。基于上述实验结果，该研究得出结论：参附注射液改善VaD小鼠的认知功能障碍的机制可能与抑制NOS/NO信号通路，减轻OS并调节NO生物利用度相关（表2）。

3.4.2 黄连解毒汤

黄连解毒汤由黄连、黄芩、黄柏、栀子组成，具有清热解毒的功效。冯小霞等^[47]采用BCAS法建立VaD模型，黄连解毒汤连续给药2周，发现黄连解毒汤可以降低IRP2、MDA的表达，升高GPX4、SOD、FBXL5的表达，减轻VaD小鼠OS损伤水平，改善VaD小鼠脑铁代谢紊乱、髓鞘损伤及激越攻击行为的机制可能与激活FBXL5/IRP2信号通路有关（表2）。

4 结语

VaD的临床症状复杂多变，病情缠绵难愈，单一的西药治疗效果并不理想。鉴于OS在VaD中的重要作用，结合中药多脏腑同调、安全性较高的特点，本文对近5年来中抗OS治疗VaD的药理学研究进行总结。研究发现中药可以通过清除自由基、抑制脂质过氧化、提高抗氧化酶活性、调节OS相关信号通路等多种方式，有效减轻OS对脑组织的损伤，进而改善VaD的病理进程。

此外，通过对比各类中药在抗OS、改善认知功能方面的作用机制，发现Nrf2是它们共同干预的关键靶点。且Nrf2不仅能够干预OS，还能够调控NF-κB、GPX4、PINK1/Parkin的水平，在炎症、铁死亡、自噬等多种机制中发挥保护作用，为后续研究筛选更为有效的作用靶点提供方向。

然而，目前的研究仍存在一定局限性。多数研究集中在动物实验层面，临床研究相对较少，使得中药在VaD临床治疗中的广泛应用受到限制。此外，中药成分复杂，其具体的有效成分及作用靶点尚未完全明确，不同研究之间的结果也存在差异。未来，应进一步加强中药治疗VaD的临床研究，验证其在人体中的有效性和安全性。利用现代科学技术，深入探究中药的有效成分和精确作用靶点，明确其作用机制，为中药治疗VaD提供更坚实的理论依据。同时，可尝试将中药与现代医学治疗手段相结合，探索更有效的综合治疗方案。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(81774197)

黑龙江省自然科学基金资助项目(LH2023H057)

黑龙江中医药大学研究生创新科研资助项目(2024yjscx022)