VTA参与全身麻醉苏醒机制的研究进展

Research progress on the role of the ventral tegmental area in emergence from general anesthesia

摘要

全身麻醉的苏醒关系到患者的术后结局。然而，全身麻醉后的苏醒机制尚未完全阐明，这不利于降低麻醉并发症。研究表明，与睡眠觉醒相关的脑区参与了吸入麻醉的苏醒机制。腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）作为中脑的关键结构，在大脑多种重要生理功能中扮演着不可或缺的角色。近年来，研究表明VTA在吸入麻醉苏醒作用机制中扮演重要作用。然而，不同吸入麻醉药物对VTA神经元的影响差异尚不明确，VTA与其他脑区在不同麻醉状态下神经环路的交互机制也有待进一步探究。因此，本综述主要对VTA的结构和功能，VTA参与吸入麻醉或静脉麻醉药物苏醒的机制做一简要综述。

Abstract

Emergence from general anesthesia is critical to patients’ postoperative outcomes. However，the mechanisms underlying the emergence process have not been fully elucidated，which is not conducive to reducing anesthesia-related complications. Studies have shown that brain regions associated with sleep and wakefulness are involved in the mechanisms of recovering from inhalational anesthesia. The ventral tegmental area（VTA），which is a key structure of the midbrain，plays an indispensable role in various important physiological functions of the brain. Recent research has indicated that the VTA is critically involved in the mechanisms of emergence from inhalational anesthesia. However，the differences in the effects of different inhalational anesthetics on VTA neurons remain unclear，and the interactive mechanisms of neural circuits between the VTA and other brain regions under different anesthetic states need to be further explored. Therefore，this review mainly focuses on the structure and function of the VTA as well as the mechanisms by which the VTA mediates emergence from inhalational or intravenous anesthetic drugs.

Graphical abstract

关键词

腹侧被盖区 / γ-氨基丁酸能神经元 / 异氟醚 / 觉醒 / 全身麻醉

Key words

ventral tegmental area / GABAergic neuron / isoflurane / wakefulness / general anesthesia

在现代医学中，吸入麻醉药物和静脉麻醉药物是全身麻醉的重要组成部分，广泛应用于临床各类手术中，确保患者在无痛、意识消失的状态下接受手术治疗^[1]。对全身麻醉机制的探究有超过170年的历史，而全身麻醉苏醒机制研究则是这场医疗研究的重要延伸。明确全身麻醉后的苏醒机制，直接关乎患者术后的康复进程与安全，同时也是麻醉机制研究重要组成部分，可进一步认识麻醉药物作用下中枢神经系统从意识消失到实验动物或人麻醉后觉醒这一完整过程。

腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）核团位于中脑，是中枢神经系统的关键组成部分，主要由多巴胺（dopamine，DA）能神经元构成，其占比60%~70%，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能和谷氨酸（glutamic acid，Glu）能神经元分别占比20%~30%、5%~10%，VTA GABA神经元激活促进全身麻醉，而VTA Glu和VTA DA神经元的激发促进觉醒^[2-4]。其中，VTA多巴胺能神经元通过投射到不同脑区，如前额叶皮质^[5]、伏隔核^[6]等，参与调控大脑多种重要的生理和心理活动，包括奖赏、动机、认知和睡眠-觉醒等^[7-8]。近年来，VTA对全身麻醉苏醒的作用逐渐受到关注。全身麻醉是一种可逆性意识消失状态，苏醒过程涉及多个脑区的复杂神经通路。VTA中的多巴胺能神经元在这一过程中扮演重要角色。研究发现，麻醉药物可能通过影响VTA多巴胺能神经元的活动，改变多巴胺的释放，进而调控意识状态^[9]。目前，关于全身麻醉药物对VTA神经元的直接作用以及VTA与其他脑区在全身麻醉状态下的神经环路交互机制，仍存在诸多未知。鉴于此，本文主要对VTA的结构和功能，VTA参与吸入麻醉或静脉麻醉药物苏醒的机制做一简要综述。

1 VTA的结构与功能概述

中脑腹侧被盖区位于中脑底部中线附近，主要分为以下部分：外侧臂旁色素核、旁黑质核、喙线状核、内侧束间核和尾部线性核。早在1925年，科研人员在大鼠体内首次发现了VTA^[10]。目前，针对VTA的区段划分方式以及命名规则尚未达成一致。通常情况下，VTA可以划分为外侧亚区（lateral VTA）与内侧亚区（medial VTA）^[11-12]。VTA接收来自许多大脑区域的输入，例如内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）、中缝背核（dorsal raphe nucleus，DRN）、外侧缰核（lateral habenular nucleus，LHb）、终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis，BNST）、基底前脑（basal forebrain，BF）、导水管周围灰质（periaqueductal gray matter，PAG）、腹侧苍白球（ventral pallidum，VP），并将输出广泛发送到伏隔核（nucleus accumbens，NAc）、基底外侧杏仁核（basolateral amygdala，BLA）、前扣带皮层（anterior cingulate cortex，ACC）、未确定带（zona incerta，ZI）等^[13-17]。

VTA中的大多数神经元是多巴胺能神经元，其中散布着少量的GABA能和谷氨酸能神经元。在VTA中，多巴胺能、GABA能和谷氨酸能神经元接收来自不同大脑区域的神经元输入。多巴胺能神经元主要接收来自纹状体区域和苍白球的投射，而GABA能神经元主要接受外侧缰核和后脑核团的输入；谷氨酸能神经元则优先接收来自皮质区域的输入。一些VTA神经元可以共同释放多种神经递质，如Faget L等^[18]利用单突触狂犬病追踪技术，发现VTA中同时表达囊泡谷氨酸转运体2（vesicular glutamate transporter 2，Vglut2）和囊泡γ-氨基丁酸转运体（vesicular gamma-aminobutyric acid transporter，VGAT）的神经元（Vglut2+VGAT+）接收来自上丘、外侧下丘脑等脑区的输入，并通过共释放谷氨酸和GABA调控威胁相关行为（如逃跑或冻结）。除了神经递质外，VTA神经元的活动还受到多种神经肽的调节，包括神经降压素、食欲素、强啡肽、促肾上皮质激素释放因子，这些神经递质、神经肽及其相应的受体调节 VTA 的功能^[19-21]。作为大脑奖赏系统关键结构，VTA通过释放多巴胺介导愉悦感和驱动行为。同时，VTA参与学习与记忆过程，将特定刺激与奖赏建立联系^[22]。在情感调节上也至关重要，其功能异常会引发抑郁、焦虑等情感障碍^[3，23]。VTA与运动控制相关脑区相连，调节运动的起始，还与药物成瘾、精神疾病等多种神经系统疾病的发生发展密切相关^[24-25]。

VTA还是大脑中关键的觉醒核团之一，其活性与睡眠-觉醒周期的调节密切相关^[8，26]。越来越多的研究证实，VTA通过调控神经递质释放（如多巴胺、谷氨酸）参与觉醒状态的维持，而VTA-mPFC^[14]、VTA-NAc^[15]和DRN-VTA^[16]等神经回路进一步构成了睡眠-觉醒转换的核心调控网络。值得注意的是，全身麻醉与自然睡眠均以意识消失为特征，两者在神经机制上存在潜在关联。研究发现，觉醒反应并非特定于某类全身麻醉剂——无论是吸入麻醉药还是静脉麻醉药，均能诱发由多脑区协同参与的觉醒调控过程。而VTA在这一过程中扮演关键角色，已有证据表明，其通过整合上行觉醒信号，参与了全身麻醉后的苏醒机制，揭示了VTA作为“觉醒枢纽”在生理睡眠与麻醉诱导意识消失/恢复中的双重调控价值^[5，27]。

2 VTA参与苏醒的吸入麻醉药物

2.1 异氟醚麻醉

经典研究证实，VTA是调控吸入麻醉后苏醒过程的关键脑区。2014年，Solt K等^[28]首次发现VTA在吸入麻醉后具有促进苏醒的作用。将电极放置于VTA（最大电流为120 μA），对VTA实施电刺激，能让处于异氟醚麻醉状态下的大鼠苏醒过来，同时脑电图（electroencephalogram，EEG）监测到皮质处于激活状态。当刺激中脑的另一个多巴胺核-黑质时，全身麻醉状态以及脑电图功率所表现的觉醒状态都未发生改变，这提示在促进吸入麻醉后的苏醒进程中，VTA发挥重要作用。另外，对VTA进行刺激是否会对麻醉诱导环节产生影响，需要进一步深入研究。光遗传学和化学遗传学是用于精准操控神经元活动的前沿技术。其中，光遗传学技术利用基因工程手段，将光敏蛋白导入特定神经元，通过特定波长的光刺激激活或抑制这些蛋白，从而快速、精准地调控神经元的电活动^[29]。而化学遗传技术则通过基因编辑使神经元表达人工改造的受体，这些受体仅能被特定的化学配体激活，进而调控神经元的兴奋性或神经递质释放^[30]。基于这些技术，诸多关于VTA功能的研究得以深入开展。例如，Taylor NE等^[31]运用光遗传学技术激活VTA，能在持续异氟醚麻醉状态下，诱导大脑皮层脑电活动激活，促进翻正反射恢复。而且这种效应可通过预先使用D1受体拮抗剂处理而减弱，这说明VTA在吸入麻醉的苏醒过程中发挥着关键作用。2019年，Yin L等^[32]的研究发现，利用光遗传学或化学遗传学技术激活VTA GABA能神经元，会诱导脑电皮质抑制，在异氟醚麻醉维持阶段提升爆发抑制（burst-suppression ratio，BSR），缩短诱导时间，同时延长苏醒时间。与之相反，若采用光遗传学或化学遗传学技术抑制VTA GABA能神经元，产生的效果则截然相反。该课题组的研究还表明，外侧下丘脑（lateral hypothalamus，LH）在一定程度上介导了吸入麻醉对VTAGABA能神经元的作用。2021年，Bian TY等^[33]开展的1项研究显示，采用无创超声刺激VTA，能够有效促进小鼠从异氟醚麻醉状态中苏醒，同时还延长了翻正反射消失（loss of righting reflex，LORR）的时间，提高了异氟烷的半数有效浓度（50% effective concentration，EC₅₀）。这一发现有望用于调节全身麻醉患者的意识状态，甚至为昏迷等无意识状况的干预提供新思路。

研究发现了越来越多的VTA上游和下游靶点参与吸入麻醉的苏醒。2021年，Wang D等^[34]针对外侧隔核（lateral septum，LS）GABA能神经元-VTA回路在睡眠及全身麻醉中的作用研究发现，光遗传学激活LS GABA能神经元可增加觉醒时间、减少非快速眼动睡眠时间，并缩短异氟醚麻醉后的苏醒时长。机制上，LS GABA能神经元主要投射至VTA的GABA能中间神经元，通过释放GABA激活VTA神经元上的GABAA受体，引发氯离子内流并抑制VTA抑制性中间神经元的活动，进而解除对VTA多巴胺能神经元的抑制，促使多巴胺释放至前额叶皮质等觉醒相关脑区，增强中枢兴奋性以促进觉醒。该研究揭示了LS GABA能神经元通过“LS→VTA GABA能中间神经元→VTA多巴胺能神经元”的抑制性级联通路，实现对睡眠-觉醒周期及麻醉苏醒的精准调控，为解析中脑觉醒网络的协同机制提供了关键证据。Zhang SM等^[35]在研究中发现，VTA Glu能神经元通过投射至LS的GABA能神经元形成VTA Glu-LS调控回路，在异氟醚麻醉进程中发挥双向调节作用：光遗传激活VTA Glu能神经元或直接刺激VTA Glu-LS通路时，既可通过谷氨酸兴奋LS GABA能神经元，使其释放GABA抑制中脑觉醒抑制性节点，延长麻醉诱导期所需的中枢抑制阈值；又能增强LS GABA能神经元对下游觉醒网络的激活效应，通过降低脑电爆发抑制（BSR）、促进皮层兴奋性，明显缩短麻醉苏醒时间。该机制的分子基础在于VTA Glu神经元通过释放谷氨酸激活LS GABA能神经元的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受体，使其以GABA为递质反向调控中脑-皮质觉醒环路的兴奋-抑制平衡，实现对吸入麻醉状态转换的精准调控。此外，研究人员运用光遗传技术激活VTA-嗅结节多巴胺能（olfactory tubercle DAergic，OT DAergic）通路，结果显示，在小鼠异氟烷麻醉后，不仅加快了小鼠的苏醒，还促进了皮层觉醒。反之，采用化学遗传抑制VTA-OT DAergic通路，小鼠异氟烷麻醉后的复苏明显延缓，皮层觉醒也随之延迟。值得注意的是，无论是利用光遗传激活还是化学遗传抑制VTA-OT DAergic通路，都无法对小鼠异氟烷麻醉的诱导时间产生影响。由此可见，VTA-OT DAergic通路在异氟烷麻醉后的复苏阶段发挥作用，却不参与异氟烷麻醉的诱导过程^[36]。最近，1篇研究睡眠和麻醉期间BNST GABA能神经元轴突末梢激活在VTA中的作用，该研究发现VTA中BNST GABA能轴突末端的光刺激可促进自然睡眠中的清醒和稳态麻醉中的苏醒^[27]。

综上所述，VTA作为异氟醚麻醉苏醒的关键脑区，其作用机制研究不断深入，从早期电刺激VTA促使麻醉大鼠苏醒的发现，到光遗传学技术证实激活VTA神经元可调控麻醉苏醒进程；从揭示LS GABA能神经元→VTA、VTA Glu→LS等神经回路及VTA-嗅结节多巴胺能通路参与苏醒调控，到无创超声刺激VTA及BNST GABA能轴突末梢激活VTA可促进苏醒的新发现，这些研究为麻醉精准调控及意识障碍干预提供了重要新思路。

2.2 七氟醚麻醉

Wang H等^[37]发现，焦虑状态会降低VTA DA神经元的兴奋性，导致七氟醚麻醉后的苏醒过程延迟；而通过光遗传学技术刺激VTA DA神经元，能特异性恢复其兴奋性，进而加速麻醉苏醒。该机制可能与多巴胺系统对觉醒-睡眠周期的调控相关，即VTA DA神经元的激活可增强中脑边缘多巴胺能通路的活性，促进大脑从麻醉状态中觉醒，逆转因焦虑导致的苏醒延迟现象。除了七氟烷麻醉后的VTA调节外，与七氟烷麻醉后苏醒相关的VTA回路的研究也层出不穷。Gui H等^[6]研究了VTA-NAc投射在七氟醚麻醉中的作用，通过c-Fos染色和光纤钙信号技术发现VTA DA和NAc的活性在七氟醚诱导时下降，在七氟醚麻醉苏醒时恢复。光遗传学或化学遗传学激活VTA DA或VTA DA-NAc可延长七氟醚诱导时间，加速苏醒，脑电图显示伴随皮层觉醒。此外，Song YP等^[38]研究表明，激活VTA DA前边缘皮层通路会延迟大鼠七氟醚诱导时间，并加快苏醒。前边缘皮层（prelimbic cortex，PrL）也向VTA投射，光遗传学或化学遗传学激活PrL锥体神经元VTA投射会延迟七氟醚诱导时间并促进苏醒，而在VTA中应用N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）拮抗剂可减弱这种作用。因此，PrL与VTA之间的神经回路在调节七氟醚麻醉中发挥着作用。最近，Cao FY等^[5]也通过光遗传学激活和化学遗传学抑制后发现PrL神经元及其对VTA 的投射促进七氟烷麻醉后苏醒，其中前边缘皮层锥体神经元VTA通路，通过激活VTA 内的NMDA受体发挥作用。Guo YX等^[39]通过病毒示踪技术明确了腹外侧中脑导水管周围灰质（ventrolateral periaqueductal gray，vlPAG）区GABA能神经元的下游核团为VTA。随后，将光遗传病毒注射至vlPAG，并在VTA植入激光装置，发现光遗传学激活 vlPAG-GABA→VTA通路可明显缩短翻正反射恢复（righting reflex recovery，RORR）时间。

综上，VTA神经元的活动及其相关的神经通路，包括多巴胺能的投射，在吸入麻醉药对意识消失和苏醒的影响中起着至关重要的作用。需要进一步地研究来阐明这些作用的具体机制，并探索麻醉期间调节VTA活性的潜在靶点见图1。

3 VTA参与苏醒的静脉麻醉药物

研究发现，电极位于非VTA（内侧前脑束）的大鼠，在异丙酚麻醉下，刺激强度达到110 μA时恢复了翻正反射，而植入VTA电极的大鼠也能通过电刺激恢复翻正反射，但所需刺激强度为（48±15） μA，这进一步提示VTA可能是觉醒相关神经回路的“关键枢纽”，其神经元对电刺激的反应阈值更低，从而以更低能量输入实现麻醉苏醒^[28]。有学者使用6-羟基多巴胺（6-OHDA）选择性消融多巴胺能神经元，发现双侧VTA病变仅仅延长了异丙酚的恢复时间，却对其半数有效剂量（ED50值）和异丙酚的起效时间没有影响，这提示VTA多巴胺能神经元参与了异丙酚麻醉后的苏醒过程^[40]。2022年，有研究人员将VTA选作靶标，构建了带有多巴胺转运蛋白（dopamine transporter，DAT）敲减的腺相关病毒（rAAV-DAT-RNAi），探究了DAT在异丙酚全身麻醉下大鼠苏醒中的作用。结果证实，敲减VTA区域的DAT，能够促进大鼠从丙泊酚麻醉中苏醒。该研究认为VTA区的DAT是通过调节细胞外多巴胺浓度来刺激PFC神经元，最终促使大鼠从异丙酚麻醉中苏醒^[41]。此外，有研究表明，VTA的深部脑刺激可以在右美托咪定和芬太尼诱导的无意识状态后，让机体恢复翻正反射，但在氯胺酮诱导的无意识状态下却无此效果。而且，多巴胺D1受体的拮抗作用会降低七氟烷和芬太尼作用后VTA刺激的效果，然而对右美托咪定作用后的刺激效果却没有影响^[42]。研究人员运用化学遗传学和光遗传学方法，激活VTA DA-臂旁核（parabrachial nucleus，PBN）通路，结果缩短了异丙酚麻醉的苏醒时间，而抑制该通路，则延长了苏醒时间。这表明VTA DA-PBN通路的激活能够促进异丙酚麻醉后的苏醒^[43]。

4 结语

VTA是位于中脑的一个神经核团，主要由多巴胺能神经元组成，并与前脑多个区域相连。其功能主要涉及奖赏、动机、学习记忆和睡眠-觉醒等，近年来，随着对全身麻醉机制研究的不断深入，VTA在全身麻醉尤其是苏醒过程中的关键作用逐渐凸显。在异氟醚麻醉中，VTA对促进苏醒的作用明显。电刺激、光遗传学以及化学遗传学等多种技术手段的应用，证实了VTA中不同类型神经元和相关神经回路在这一过程中发挥作用。激活VTA促进异氟醚麻醉下的大鼠苏醒，且VTA GABA能神经元的激活或抑制分别会延长或缩短苏醒时间。同时，VTA与其他脑区如外侧隔核GABA能神经元、谷氨酸能神经元之间的回路，也在异氟醚麻醉意识调控中发挥关键作用。VTA-NAc、VTA-PrL等投射通路在七氟醚麻醉诱导和苏醒中起到重要作用，激活这些通路可延长诱导时间、加速实验动物麻醉后苏醒。在异丙酚麻醉下，植入VTA电极的大鼠能通过电刺激恢复翻正反射，使用VTA电极的大鼠因电极位置不同，恢复所需刺激电流有差异。且双侧VTA病变会延长异丙酚恢复时间，提示VTA多巴胺能神经元参与苏醒过程。敲减VTA区域DAT能促进大鼠苏醒，是通过调节细胞外多巴胺浓度刺激前额叶皮层神经元实现。此外，激活VTADA-PBN通路可促进异丙酚麻醉后苏醒，抑制则延长苏醒时间。

基于VTA作为觉醒神经环路核心节点的低刺激阈值特性，可通过深部脑刺激等微创技术靶向调控其多巴胺能神经元，实现麻醉后快速苏醒。该策略能缩短全麻患者苏醒时间，降低术后认知功能障碍、谵妄等并发症风险，特别适用于高龄、危重患者。结合光遗传或化学遗传技术，还可为个性化麻醉管理提供精准路径，对提升围术期安全性与医疗效率意义重大。

在不同药物作用下，VTA多巴胺能、GABA能和谷氨酸能神经元的电生理特性如何改变，神经递质的释放模式又有何差异，这些问题都亟待解答。同时，VTA与其他脑区在不同麻醉时长下神经环路的交互机制也远未明晰。长时间麻醉过程中，VTA相关神经环路的动态变化规律，以及不同脑区对VTA反馈调节的时程变化等，都需要进一步的研究来揭示。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(82060262)

广东省基础与应用基础研究基金资助项目(2024A1515012880)

深圳市自然科学基金基础研究专项资助项目(JCYJ20230807141906014)

深圳市龙岗区妇幼保健院科研启动基金资助项目(Y2024004)

遵义市科技计划资助项目(遵市科合HZ字（2022）293号)