冠状动脉狭窄患者心肌损伤标志物水平与冠脉微循环功能的相关性研究

Relationship between myocardial injury markers and coronary microcirculation function in patients with coronary artery stenosis

摘要

目的 探究不同狭窄程度冠脉心肌损伤标志物水平与冠脉微循环功能的相关性。 方法 选择2021年1月至2025年1月贵州中医药大学第一附属医院收治的120例冠心病患者为研究对象，患者均行冠脉造影，根据不同狭窄程度将患者分为3组：轻度狭窄（狭窄50%，n=33），中度狭窄（50%~70%，n=50），重度狭窄（狭窄70%，n=37），多因素logistic回归分析冠脉重度狭窄的独立影响因素。限制性立方样条法分析心肌损伤标志物与冠脉重度狭窄的剂量反应关系。分层交互分析不同条件下心肌损伤标志物与冠脉重度狭窄的关系。多元线性回归分析心肌损伤标志物与冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）的相关性，采用Hayes Process程序分析CFR对心肌损伤标志物与狭窄程度的中介效应。 结果 重度狭窄组患者年龄大于其他2组（F=5.091，P=0.008），高血压人数占比、糖尿病人数占比、吸烟史人数占比高于其他2组（χ² =8.532、6.372、6.778；P=0.014、0.041、0.034），总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triacylglycerol，TG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平高于其他2组（F=3.308、3.226、34.788；P=0.040、0.043、0.001），高密度脂蛋白-胆固醇（high density lipoprotein - cholesterol，HDL-C）水平低于其他2组（F=21.997，P0.001），3组之间的差异具有统计学差异。重度狭窄组患者肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）大于其他2组，轻度狭窄组水平最低（F=392.283、337.961、154.029；均P0.001），CFR小于其他2组，轻度狭窄组水平最高（F=108.485；P0.001）；3组之间的差异具有统计学意义。CK-MB、cTnI、cTnT与CFR呈负相关（β0，P0.05）。logistic回归分析结果显示：年龄、高血压、糖尿病、HbA1c、CK-MB、cTnI、cTnT、CFR是影响患者重度狭窄的独立影响因素。CK-MB、cTnI、cTnT与重度狭窄的关联强度呈非线性剂量反应关系（P0.05）。不同年龄、高血压、糖尿病、HbA1c、CFR群体中心肌损伤标志物与重度狭窄存在相关性（P0.05）。中介效应分析结果显示，CFR在心肌损伤标志物（CK-MB、cTnI、cTnT）与狭窄程度之间具有显著的中介调控作用（P0.05）。 结论 不同狭窄程度冠脉的心肌损伤标志物水平不同，与冠脉微循环功能显著相关，对预测冠脉微循环功能具有重要作用。

Abstract

Objective To investigate the relationship between the levels of myocardial injury markers and coronary microcirculation function in patients with different degrees of coronary artery stenosis. Methods We included 120 patients with coronary heart disease treated in The First Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine from January 2021 to January 2025. The patients were divided into three groups according to the degree of artery stenosis indicated by coronary angiography： mild stenosis（50%，n=33），moderate stenosis（50%-70%，n=50），and severe stenosis（70%，n=37）. A multivariable logistic regression analysis was used to determine the independent factors associated with severe coronary artery stenosis. The dose-response relationship between myocardial injury markers and severe coronary artery stenosis was analyzed using restricted cubic splines. The relationship between myocardial injury markers and severe coronary artery stenosis under different conditions was assessed through hierarchical interactive analyses. The association of myocardial injury markers with coronary flow reserve（CFR） was analyzed using multiple linear regression models. The mediating effects of CFR between myocardial injury markers and the degree of stenosis were analyzed using the Hayes PROCESS macro. Results The patients with severe stenosis had a significantly older age（F=5.091，P=0.008），a significantly higher proportion of individuals with hypertension（χ²=8.532，P=0.014），a significantly higher proportion of individuals with diabetes（χ²=6.372，P=0.041），a significantly higher proportion of individuals with a smoking history（χ²=6.778，P=0.034），significantly higher total cholesterol（TC），triacylglycerol（TG），and glycosylated hemoglobin（HbA1c） levels（F=3.308，3.226，34.788；P=0.040，0.043，0.001），and a significantly lower high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C） level（F=21.997，P0.001），as compared with the other two groups. The levels of creatine kinase-MB（CK-MB），cardiac troponin Ⅰ（cTnⅠ），and cardiac troponin T（cTnT） were highest in the severe-stenosis group and lowest in the mild-stenosis group（F=392.283，337.961，154.029；all P0.001）. CFR was lowest in the severe-stenosis group and highest in the mild-stenosis group（F=108.485，P0.001）. CK-MB，cTnI，and cTnT were significantly negatively associated with CFR（β0，P0.05）. The logistic regression analysis results showed that age，hypertension，diabetes，HbA1c，CK-MB，cTnI，cTnT，and CFR were the independent factors affecting severe stenosis. Nonlinear dose-response relationships were observed between CK-MB，cTnI，and cTnT and severe stenosis（P0.05）. The myocardial injury markers were significantly associated with severe stenosis across different groups by age，hypertension，diabetes，HbA1c，and CFR（P0.05）. CFR had significant mediating effects between myocardial injury markers（CK-MB，cTnI，and cTnT） and the degree of stenosis（P0.05）. Conclusion The levels of myocardial injury markers are associated with the degree of coronary artery stenosis and coronary microcirculation function，showing promise in predicting coronary microcirculation function.

Graphical abstract

关键词

冠脉狭窄 / 心肌损伤标志物 / 冠脉微循环功能 / 相关性

Key words

coronary artery stenosis / myocardial injury marker / coronary microcirculation function / association

冠心病作为全球范围内高发的心血管疾病，其发病率和死亡率持续居高不下^[1]。冠状动脉狭窄是冠心病的主要病理特征之一，其狭窄程度不仅直接影响心肌的血液灌注，还可能引发心肌损伤，进而影响心脏的整体功能^[2-3]。心肌损伤标志物能够敏感且特异地反映心肌细胞受损情况，在冠心病的早期诊断与病情评估中占据重要地位^[4-5]。

冠脉微循环功能，作为维持心肌细胞正常代谢和功能的关键环节，其状态直接影响心肌的氧供和代谢需求平衡^[6-7]。近年来，越来越多的研究表明^[8-9]，冠脉微循环功能异常在冠心病的发生、发展中扮演着重要角色。冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）作为评估冠脉微循环功能的关键参数^[10]，能够直观体现冠状动脉血流的潜在增长能力^[11-12]，通过量化冠脉在应激状态下的血流调节效能，为临床医生判断冠脉血管功能状态提供重要依据，对判断冠脉微血管病变、预测心血管事件风险具有关键价值^[13-15]。然而，尽管已有大量研究探讨了冠脉狭窄程度、心肌损伤标志物水平及冠脉微循环功能各自在冠心病中的作用，但关于它们之间具体关系的深入研究仍显匮乏。

基于此，本研究旨在通过分析不同狭窄程度冠脉患者的心肌损伤标志物水平，并结合CFR，探讨两者之间的相关性。这一研究有助于更准确地评估冠心病患者的病情严重程度，为临床医生提供更精准的病情判断依据，从而优化诊疗路径，最终提升冠心病患者的救治效果与预后质量。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2021年1月至2025年1月贵州中医药大学第一附属医院收治的冠心病患者120例作为研究对象，根据冠脉造影存在不同狭窄程度分为3组：轻度狭窄（狭窄50%，n=33），中度狭窄（50%~70%，n=50），重度狭窄（狭窄70%，n=37）。纳入标准：①均行冠脉造影；②年龄45~80岁；③临床资料完整。排除标准：①急性心肌梗死或既往有明确的心肌梗死史；②接受冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植手术者；③冠脉造影图像质量不佳或对造影剂过敏患者。

研究方案已提交伦理委员会审核，经严格评估，符合医学伦理规范要求，获得伦理审批通过。伦理批号：KS2025-55。

1.2 CFR测量

患者先取左侧卧位暴露胸部，连接心电图电极并建立静脉通路；选用配备脉冲多普勒功能的超声诊断仪及2~5 MHz相控阵探头，优化深度（12~18 cm）、增益等参数以清晰显示左前降支（left anterior descending，LAD）；在左心室长轴或心尖五腔心切面找到LAD后，用彩色多普勒确认血流信号，将1~2 mm脉冲多普勒取样容积置于LAD中段，记录3~5个心动周期的静息血流峰值速度（APV₁），再静脉推注瑞加诺生5 mL诱导冠状动脉充血，待血流稳定后测量充血状态峰值速度（APV₂），最后计算CFR=APV₂/APV₁。

1.3 资料收集

收集患者一般资料及实验室资料。

采集患者空腹静脉血5 mL，采用全自动生化分析仪检测空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白-胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白-胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血尿酸（uric acid，UA）、血小板（blood platelet，PLT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）。

酶速率法检测肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）水平；酶联免疫吸附试验法检测心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）。

1.4 统计学方法

本研究采用SPSS 22.0对数据进行分析。对于计数资料，[n（%）]的形式呈现，组间差异分析运用χ²检验；计量资料用均数±标准差（x±s）形式进行描述，两组间比较行t检验，多组间对比行F检验，检验标准α=0.05。多元线性回归分析心肌损伤标志物与CFR的相关性，相关系数绝对值大于0.5表示有相关性。多因素logistic回归模型分析冠脉重度狭窄的影响因素。限制性立方样条法分析心肌损伤标志物与冠脉重度狭窄的剂量反应关系。采用Hayes Process程序分析CFR对心肌损伤标志物与狭窄程度的中介效应，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 不同狭窄程度冠脉患者临床资料比较

对3组患者的临床资料进行比较，结果显示，重度狭窄组患者年龄大于其他2组（F=5.091，P=0.008），高血压人数占比、糖尿病人数占比、吸烟史人数占比高于其他2组（χ² =8.532、6.372、6.778；P=0.014、0.041、0.034），TC、TG、HbA1c水平高于其他2组（F=3.308、3.226、34.788；P=0.040、0.043、0.001），HDL-C水平低于其他2组（F=21.997，P0.001），3组之间的差异具有统计学差异，见表1。

2.2 患者心肌损伤标志物及CFR比较

由表2可知，重度狭窄组患者CK-MB、cTnI、cTnT大于其他2组，轻度狭窄组水平最低（F=392.283、337.961、154.029；均P0.001），CFR小于其他2组，轻度狭窄组水平最高（F=108.485；P0.001）；3组之间的差异具有统计学意义。

2.3 心肌损伤标志物与CFR的相关性分析

将心肌损伤标志物（CK-MB、cTnI、cTnT）作为自变量，CFR作为因变量，纳入多元线性回归分析。结果显示，未调整模型中，CK-MB、cTnI、cTnT与CFR呈负相关（β0，P0.05）。调整其他混杂因素后，相关性仍存在，见表3。

2.4 多因素分析重度狭窄的影响因素

logistic回归分析结果显示：年龄、高血压、糖尿病、HbA1c、CK-MB、cTnI、cTnT、CFR是影响患者重度狭窄的影响因素，见表4。

2.5 心肌损伤标志物与重度狭窄的剂量反应关系

应用限制性立方样条法分析CK-MB、cTnI、cTnT与重度狭窄的剂量反应关系（图1），图中横坐标为CK-MB、cTnI、cTnT的连续变化，纵坐标为相对应的预测值，阴影部分表示95%CI。由图可知，CK-MB、cTnI、cTnT与重度狭窄的关联强度呈非线性剂量反应关系（P0.05）。

2.6 CFR对心肌损伤标志物与狭窄程度的中介效应

中介效应分析结果显示，CFR在心肌损伤标志物（CK-MB、cTnI、cTnT）与狭窄程度之间具有显著的中介调控作用（P0.05），见表5。

3 讨论

冠状动脉疾病是全球范围内导致心血管死亡的主要原因之一^[16]。冠状动脉狭窄作为冠状动脉疾病的常见表现形式，其程度的准确评估对于制定合理的治疗策略、改善患者预后至关重要^[17]。CFR是反映冠状动脉循环功能的重要指标，能够有效衡量冠状动脉循环系统对心肌代谢需求增加时的应变能力^[18-19]。

本研究结果显示，重度狭窄组患者年龄大于其他2组，高血压人数占比、糖尿病人数占比、吸烟史人数占比高于其他2组，TC、TG、HbA1c水平高于其他2组，HDL-C、CFR水平低于其他2组，且多因素回归分析结果显示：年龄、高血压、糖尿病、HbA1c是影响患者重度狭窄的独立影响因素。随着年龄增长，血管壁的细胞外基质成分发生显著改变，胶原蛋白和弹性纤维的代谢失衡，导致血管壁僵硬、钙化，血管顺应性下降，这直接影响了血管的正常舒缩功能，使得冠脉血流动力学发生紊乱，进而增加了冠脉狭窄的风险^[20]。同时，年龄增长伴随的免疫系统功能衰退，慢性炎症状态的持续存在，进一步加速了动脉粥样硬化的进程。高血压与糖尿病作为常见的慢性疾病，与冠脉狭窄存在多重交互作用。在高血压病理进程中，异常的血流动力学致使血管壁持续承受过高压力负荷，进而损害血管内皮细胞，这种损伤触发血管壁内炎症级联反应，促使单核细胞等炎症细胞黏附并浸润至血管壁，加速脂质沉积与动脉粥样硬化斑块的进展。糖尿病患者体内生成大量糖基化终末产物，这些物质会损伤血管内皮细胞，还通过与细胞表面受体结合，激活细胞内的信号通路，诱导炎症因子和氧化应激相关因子的表达，进一步破坏血管内皮结构与功能，加速动脉粥样硬化进程。HbA1c水平的上升意味着血糖控制不良，持续的高糖环境会引发一系列代谢紊乱，为血栓形成创造条件^[21]，从而显著增加冠脉重度狭窄的发生风险。HDL-C则在抗动脉粥样硬化方面发挥独特作用。它通过胆固醇逆向转运机制，将外周组织细胞内的胆固醇转运至肝脏代谢排出，降低胆固醇在血管壁的沉积。此外，HDL-C 还具备抗炎、抗氧化、抗血栓等多重功能，可抑制炎症细胞活性，减少氧化型低密度脂蛋白生成，稳定动脉粥样硬化斑块。当HDL-C水平降低时，这些保护作用减弱，血管壁失去了重要的防御机制，冠脉狭窄的风险随之显著增加^[22]。

在心肌损伤标志物及CFR方面，重度狭窄组患者的CK-MB、cTnI、cTnT水平显著高于其他2组，CFR小于其他2组。回归分析结果也显示CK-MB、cTnI、cTnT、CFR与患者重度狭窄显著相关。当冠脉狭窄程度加重，心肌供血严重不足，心肌细胞因缺血缺氧发生一系列复杂的病理生理改变，细胞膜的完整性遭到破坏，细胞内的代谢环境失衡，导致细胞膜通透性显著增加。正常情况下，CK-MB主要存在于心肌细胞中。当冠状动脉发生重度狭窄时，心肌供血急剧减少，导致心肌细胞缺血缺氧。如果缺血情况持续不能改善，心肌细胞会因缺氧而受损、破裂，此时CK-MB会释放入血，使血液中的CK-MB水平升高。因此，CK-MB升高常提示心肌存在急性损伤，而冠状动脉重度狭窄是导致这种损伤的常见原因之一。cTnI和cTnT是心肌细胞特有的结构蛋白，当发生重度狭窄时，它们会从心肌细胞中释放出来进入血液循环。与CK-MB相比，cTnI和cTnT具有更高的心肌特异性和敏感性。有研究显示^[22]，cTnI和cTnT的升高幅度与心肌损伤的程度相关，这一特性使得cTnI和cTnT在心肌损伤诊断及病情严重程度评估中发挥关键作用，为临床诊疗提供重要的量化依据。CFR作为评估冠脉微循环功能的关键指标，在冠脉重度狭窄时显著降低。这是由于当冠状动脉出现重度狭窄时，血管内径显著减小，限制了血液的正常流动^[23]。在基础状态下，可能通过侧支循环等代偿机制，心肌供血尚可维持基本需求，患者可能没有明显的症状。但在冠状动脉需要扩张以增加血流量时，由于狭窄部位的限制，血管无法充分扩张，冠状动脉最大血流量明显减少，从而使CFR降低。一般来说，冠状动脉狭窄程度越严重，CFR降低越明显。通过测量CFR，可以评估冠状动脉狭窄对心肌供血储备能力的影响。

中介效应分析证实了CFR在心肌损伤标志物与狭窄程度之间存在显著的中介调控作用，即冠脉狭窄对心肌损伤标志物的影响并非单一直接的，其中一部分影响是通过影响CFR这一中间环节来实现的^[24]。一方面，心肌损伤标志物的升高反映了心肌细胞的损伤程度^[25]，而损伤的心肌细胞会释放大量的细胞因子和炎症介质，这些物质会进一步损伤冠脉微血管内皮细胞，导致微血管痉挛、狭窄和血栓形成，从而加重冠脉微循环障碍^[26-27]，使CFR进一步降低；另一方面，CFR的降低会导致心肌缺血缺氧的进一步加重，形成恶性循环，促使更多的心肌细胞发生损伤和坏死，释放更多的心肌损伤标志物。

局限性：本研究样本量较小，无法完全代表不同地域、不同医疗环境下冠状动脉狭窄患者的整体情况，未来还需扩大样本量、多中心进一步研究。

综上所述，不同狭窄程度冠脉的心肌损伤标志物水平不同，与冠脉微循环功能显著相关，对预测冠脉微循环功能具有重要作用。

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基金资助

贵州省科技计划资助项目（编号：黔科合成果—LC〔2022〕018）