苯溴马隆治疗肝移植后高尿酸血症的疗效和安全性

Efficacy and safety of benzbromarone in treatment of hyperuricemia after liver transplantation

摘要

目的 评估苯溴马隆在肝移植后高尿酸血症患者中的疗效与安全性，探讨其对肾功能、肝功能、血常规及免疫抑制剂血药浓度的影响。 方法 回顾性分析68例接受苯溴马隆治疗的肝移植后高尿酸血症患者数据，比较其治疗前后血尿酸水平、肝功能指标（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素）、血常规及他克莫司/雷帕霉素血药浓度的变化。根据基线估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）分组，比较治疗前后肾功能（eGFR、血清肌酐）变化。并根据病例随访资料，记录不良事件。 结果 ①疗效，苯溴马隆明显降低血尿酸水平（P0.001）。本组患者的总体达标情况为54.4%（37/68），其中无合并症组的达标情况为60.0%（6/10），合并症组为53.6%（30/56），痛风病史的无合并症组为100%（1/1），痛风病史有合并症组为0%（0/1）。②安全性，肾功能的变化：苯溴马隆治疗后，患者eGFR平均水平较基线升高（4.02±13.65） mL/min/1.73 m²（P=0.037），eGFR水平由治疗前（35.01~145.98） mL/min/1.73m²提高到（40.55~149.10） mL/min/1.73 m²；血清肌酐平均水平较基线下降（2.55±12.35） μmol/L（P=0.139）。根据基线eGFR水平，将肾功能异常（eGFR90 mL/min/1.73 m²）的患者单独成组（n=39），该组在苯溴马隆治疗后eGFR显著升高［（5.34±11.76） mL/min/1.73 m²，P=0.007］，血清肌酐水平较基线下降（4.15±13.14） μmol/L（P=0.056）。肝功能影响：谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素指标总体未见明显变化（P0.05）。但26%（13/50）的患者出现肝功能异常[按常见不良事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）分级：1~2级12例；3级1例]。血常规影响：白细胞减少发生率为17.5%（10/57），血小板减少发生率为4.0%（2/50），贫血发生率为8.0%（4/50），均为1或2级不良事件。免疫抑制剂血药浓度影响：苯溴马隆治疗1个月后，他克莫司的血药浓度出现下降[变化幅度为（-0.89±2.61） ng/mL；P=0.031]；而雷帕霉素的血药浓度在治疗前后保持稳定[变化幅度为（0.54±2.63） ng/mL；P0.05]。③其他不良事件，根据患者随访资料，应用苯溴马隆前后未发现泌尿系结石、过敏性皮疹、急性关节炎发作记录。 结论 苯溴马隆有效治疗肝脏移植后高尿酸血症，在eGFR90 mL/min/1.73 m²的患者中显示出肾功能改善的迹象。总体安全性良好。治疗期间需要常规检查血常规、肝肾功能和免疫抑制剂药物浓度。

Abstract

Objective This study aimed to evaluate the efficacy and safety of benzbromarone in patients with hyperuricemia following liver transplantation，and to investigate its effects on renal function，hepatic function，blood routine examination，and immunosuppressive drug concentrations. Methods A retrospective analysis was performed for the data of 68 patients with hyperuricemia after liver transplantation who received benzbromarone treatment，and related indicators were compared before and after treatment，including serum uric acid，liver function parameters（alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase，and bilirubin），routine blood test results，and the plasma concentration of tacrolimus/rapamycin. Patients were stratified according to baseline estimated glomerular filtration rate（eGFR） to compare changes in renal function parameters（eGFR，serum creatinine） before and after treatment. Adverse events were recorded based on follow-up data. Results As for efficacy，benzbromarone significantly reduced the level of serum uric acid（P0.001）. The overall rate of reaching the standard was 54.4%（37/68），with a rate of 60.0%（6/10） in the group without comorbidities，53.6%（30/56） in the group with comorbidities，100%（1/1） in the group of gout without comorbidities，and 0%（0/1） in the group of gout with comorbidities. Safety：Renal function：Following benzbromarone treatment， the mean eGFR increased by （4.02±13.65） mL/min/1.73 m² compared with baseline（P=0.037），rising from （35.01–145.98） mL/min/1.73 m² pretreatment to （40.55–149.10） mL/min/1.73 m² posttreatment. The mean serum creatinine level decreased by （2.55±12.35） μmol/L（P=0.139）. Patients with baseline renal dysfunction（eGFR90 mL/min/1.73 m²，n=39） were analyzed separately；this subgroup exhibited a significant increase in eGFR［（5.34±11.76） mL/min/1.73 m²，P=0.007］ and a decrease in serum creatinine［（4.15±13.14） μmol/L，P=0.056］ following treatment. As for the influence of benzbromarone on liver function，there were no significant changes in alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase，and bilirubin after treatment（P0.05）； however，26%（13/50） of the patients experienced abnormal liver function，among whom 12 had grade 1-2 abnormal liver function and 1 had grade 3 abnormal liver function based on common terminology criteria for adverse events（CTCAE）. As for the influence of benzbromarone on routine blood test results，the incidence rates of leucopenia，thrombocytopenia，and anemia were 17.5%（10/57），4.0%（2/50），and 8.0%（4/50），respectively，all of which were grade 1/2 adverse events. The impact of uricosuric agents on immunosuppressant drug levels：After one month of benzbromarone treatment， a statistically significant decrease in tacrolimus trough concentration was observed[mean change：（-0.89±2.61） ng/mL；P=0.031]. In contrast，the concentration of sirolimus remained stable[mean change：（0.54±2.63） ng/mL；P0.05]. As for other adverse events，the analysis of follow-up data showed no attacks of urinary calculi，allergic rash，and acute arthritis. Conclusion Benzbromarone is effective for the treatment of hyperuricemia following liver transplantation and demonstrates potential renoprotective effects in patients with eGFR90 mL/min/1.73 m². The overall safety profile is favorable. Routine monitoring of hematologic parameters，liver and renal function， and immunosuppressive drug concentrations is warranted during treatment.

关键词

肝移植 / 苯溴马隆 / 高尿酸血症

Key words

liver transplantation / benzbromarone / hyperuricemia

高尿酸血症是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）、心血管事件及代谢性疾病的独立危险因素^[1]。高尿酸血症是肝移植受者术后常见并发症，发病率为14%~53%，术后1年内高发^[2-3]，本团队的前期研究证实了这一现象^[4]。现有证据表明，降低血尿酸水平与肝移植受者的肾功能[如血肌酐、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）]改善有关^[5-6]。然而，针对肝移植后人群的降尿酸药物的安全性临床证据仍显不足，尤其是我国肝移植受者数据更为缺乏。为此，本研究回顾性分析了中国人民解放军总医院第三医学中心肝移植受者的随访数据，旨在评估苯溴马隆治疗肝移植后高尿酸血症的临床疗效及安全性，为临床决策提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2024年1月1日至2024年6月30日于本中心移植随访门诊就诊的肝移植受者，共计523例。纳入标准：①确诊高尿酸血症；②正在接受苯溴马隆单药治疗。排除标准：①痛风急性发作期患者；②近4周内合并使用别嘌醇、非布司他、丙磺舒等降尿酸药物；③随访资料缺失严重。

最终68例患者入组，通过医院信息系统追溯患者病历资料，确定68例患者首次处方苯溴马隆的时间，并分析患者在服用苯溴马隆后1个月、3个月的随访数据。根据数据完整度分为：A组（n=53）：具有苯溴马隆治疗后1个月的随访数据；B组（n=60）：具有苯溴马隆治疗后3个月的随访数据；C组（n=49）：同时具有苯溴马隆治疗后1个月和3个月的随访数据。本研究获得本中心伦理委员会批准（批准号：KS2025-005）。

1.2 疗效评价

血尿酸水平：苯溴马隆治疗前后血尿酸水平的比较。血尿酸达标率：根据随访数据，参照《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》^[7]将患者按以下标准分层并统计达标情况。①合并高血压、脂代谢异常、糖尿病、心脑血管疾病或CKD≥2期者，血尿酸目标值360 μmol/L；②无上述合并症者，血尿酸目标值420 μmol/L；③有痛风病史且合并上述任一合并症者，血尿酸目标值300 μmol/L；④有痛风病史但无其他合并症者，血尿酸目标值360 μmol/L。

1.3 安全性评价

1.3.1 肾功能影响

根据基线eGFR水平将肾功能异常患者（eGFR90 mL/min/1.73m²）设为亚组。观察指标为苯溴马隆治疗后总体人群及该亚组eGFR、Cr水平较基线的变化幅度。

1.3.2 肝功能影响

系统评估苯溴马隆对肝脏功能的影响，包括治疗前后以下指标的对比分析：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBil）、直接胆红素（direct bilirubin，DBil）；所有肝功能异常事件均根据常见不良事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0版本进行记录^[8]。

1.3.3 血常规影响

对基线存在血液系统异常（白细胞减少、血小板减少或贫血）的患者观察苯溴马隆治疗后异常指标的变化，分析苯溴马隆治疗期间白细胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）的变化，将随访期间新发的血细胞减少事件按CTCAE 5.0分级进行分级^[8]。

1.3.4 免疫抑制剂血药浓度影响

比较苯溴马隆治疗前后他克莫司、雷帕霉素血药浓度变化。根据CTCAE 5.0分级标准^[8]，不良事件级别定义见表1。1级不良事件：无症状或轻微、仅为临床或诊断所见、无须治疗的事件；2级不良事件：需要较小、局部或非侵入性干预或与年龄相当的工具性日常生活活动受限。3级不良事件：严重或者具重要医学意义但不会立即危及生命；导致住院或者延长住院时间；致残；自理性日常生活活动受限。4级不良事件：危及生命、需要紧急治疗。

1.3.5 其他不良事件

根据患者随访资料，记录苯溴马隆应用前后是否发现泌尿系统结石、过敏性皮疹、急性关节炎发作的情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 29.0统计软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，通过配对t检验进行组间比较。非正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）[M_d （P₂₅，P₇₅）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，配对资料比较则采用 Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数（n）和百分比（%）表示，采用Fisher’s精确检验进行分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 基线特征

68例肝移植后高尿酸血症患者的基线特征如下。①人口学特征：年龄（54.10±9.52）岁；男60例（88.2%），女8例（11.8%）。②合并症：高血压23例（33.8%），糖尿病16例（23.5%），脂代谢异常29例（42.6%），心脑血管疾病22例（32.4%）。③免疫抑制剂使用情况：他克莫司63例（92.6%），吗替麦考酚酯54例（79.4%），西罗莫司20例（29.4%），糖皮质激素7例（10.3%）。④实验室指标异常情况，见表2。

2.2 疗效评价

2.2.1 血尿酸水平变化

苯溴马隆治疗后，患者血尿酸水平均显著降低。与治疗前相比，治疗1个月和3个月时的血尿酸水平增长幅度分别为（-181.96±123.43） μmol/L和（-176.00±110.22） μmol/L，差异均有统计学意义（均P0.001）。然而，治疗3个月与治疗1个月时的血尿酸水平相比，差异无统计学意义（P=0.141），见表3。

2.2.2 血尿酸达标情况

在所有入组患者中，68例患者经苯溴马隆治疗后达标率为54.4%（37/68）。高尿酸血症无合并症者达标率为60.0%（6/10）；高尿酸血症有合并症者达标率为53.6%（30/56）。痛风无合并症者仅1例，该患者达标；痛风有合并症者1例，未达标。见表4。

2.3 安全性分析

2.3.1 苯溴马隆对肾功能的影响

接受苯溴马隆治疗1个月，患者平均eGFR水平较基线升高（4.02±13.65） mL/min/1.73 m²（P=0.037），eGFR水平由治疗前（35.01~145.98） mL/min/1.73 m²提高到（40.55~149.10） mL/min/1.73 m²；平均Cr水平较基线下降（2.55±12.35） μmol/L，统计学差异不明显（P=0.139）。在基线肾功能异常患者中，苯溴马隆治疗后eGFR呈现增高趋势[（5.34±11.76） mL/min/1.73 m²，P=0.007]，Cr水平较基线下降（4.15±13.14） μmol/L，见表5。

2.3.2 苯溴马隆对肝功能的影响

苯溴马隆治疗后患者平均血清ALT、AST、TBil、DBil水平与基线比较无统计学意义（P0.05）（见表6）。因上述指标呈非正态分布，故用中位数（四分位间距）[M_d （P₂₅，P₇₅）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。见表6。基线肝功能异常患者18例，所有患者在服用苯溴马隆期间肝功能均自行恢复正常。基线肝功能正常患者50例，在服用苯溴马隆期间，13例（26%）出现肝功能异常，其中12例为1~2级不良事件（轻度），服用苯溴马隆期间自行恢复；1例为3级不良事件（AST从35 U/L升到201 U/L），停用苯溴马隆后恢复。

2.3.3 苯溴马隆对血常规的影响

基线白细胞减少患者11例（WBC：2.08×10⁹/L~3.99×10⁹/L），在苯溴马隆治疗期间均恢复正常水平。基线白细胞正常患者57例，服用苯溴马隆期间，10例（17.5%）出现白细胞减少，均为1~2级不良事件，并在治疗期间改善。基线血小板减少患者18例（PLT：44×10⁹/L~94×10⁹/L），在苯溴马隆治疗期间，6例（33.3%）出现血小板进一步下降，之后逐渐恢复正常。基线血小板正常患者50例，2例（4.0%）发生血小板减少，为1级不良事件，随访期间恢复正常。基线贫血患者18例（Hb：94~119 g/L），服用苯溴马隆期间，均逐渐恢复正常。基线血红蛋白正常患者50例，服用苯溴马隆期间，4例（8.0%）出现血红蛋白减少，为1级不良事件，随访期间均恢复正常。

2.3.4 免疫抑制剂血药浓度影响

苯溴马隆用药1个月后，他克莫司血药浓度较基线下降（0.89±2.61） ng/mL（P=0.031）；而雷帕霉素血药浓度的变化幅度差异无统计学意义（P0.05），见表7。

2.3.5 其他不良事件

根据患者随访资料，苯溴马隆应用前后未发现泌尿系统结石、过敏性皮疹、急性关节炎发作的病例。

3 讨论

肝移植术后高尿酸血症可导致肾脏和血管壁的急慢性炎症损伤，引发心脏、肾脏等多器官损害，可能影响移植器官功能，严重影响患者长期生存质量^[9]。目前常用的降尿酸药物包括尿酸合成抑制剂（别嘌醇和非布司他）和尿酸排泄促进剂（苯溴马隆）。别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，阻断次黄嘌呤和黄嘌呤向尿酸的转化，减少尿酸合成；非布司他特异性结合黄嘌呤氧化酶活性中心，高效抑制尿酸生成。苯溴马隆通过选择性抑制尿酸盐阴离子转运体，减少肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄。上述药物均存在一定不良反应，别嘌醇可能引发致死性超敏反应综合征（重症多形红斑、中毒性表皮坏死松解症等）及肝肾功能损伤^[9]；非布司他可能导致肝功能异常、胃肠道反应，增加心血管事件风险^[9]；苯溴马隆存在肝毒性风险。在免疫抑制状态下，肝移植受者对药物肝毒性和药物-药物相互作用更为敏感，因此选择降尿酸方案需兼顾疗效与安全性。本研究聚焦分析苯溴马隆在肝移植受者中应用的数据，结果显示苯溴马隆降尿酸效果确切且持续。苯溴马隆25~50 mg/d在1个月内使血尿酸下降（181.96±123.43） μmol/L（P0.001），3个月时血尿酸水平保持稳定。尿酸达标率54.4%。未达标原因考虑：①起始剂量保守；②随访周期短，未进行剂量滴定；③部分患者同时使用其他药物（如利尿剂），可能减少苯溴马隆促进尿酸排出的作用。今后需要开展前瞻性剂量-效应关系研究，系统评估苯溴马隆50~100 mg/d在肝脏移植受者的疗效和安全性。因本研究痛风亚组样本量少（仅2例），不足以评估苯溴马隆对该特殊人群的疗效。

目前研究提示苯溴马隆对移植受者具有肾脏保护作用。陈池义等^[5]报道27例合并肾功能异常的肝移植后高尿酸血症患者，其服用苯溴马隆，血肌酐水平下降[（144.95±13.51） vs. （129.52±19.06） μmol/L，P=0.016]，同时eGFR得到改善[（46.46±8.11） vs.（56.30±11.46） mL/min/1.73 m²，P=0.012]。Neal DA等^[6]报道10例肝移植受者降尿酸治疗后血清肌酐从（177.1±15.6） μmol/L降至（160.4±13.2） μmol/L（P=0.01）。本研究显示苯溴马隆治疗后，患者平均eGFR升高，基线肾功异常者同样显示出增高的趋势[增幅为（5.34±11.76） mL/min/1.73 m²，P=0.007]。苯溴马隆的肾脏保护作用可能存在以下机制：①直接保护作用：特异性抑制尿酸盐阴离子转运体1（urate anion transporter 1，URAT1），促进尿酸排泄，减少尿酸盐在肾小管沉积；②间接保护作用：减轻尿酸诱导的氧化应激和炎症反应，改善肾小管间质损伤^[10]。此外，1项为期13年的前瞻性队列研究证实，苯溴马隆可明显降低CKD患者进展至终末期肾病需肾脏替代治疗的风险^[11]。1项Meta分析表明，降尿酸治疗延缓了GFR斜率的下降^[12]。现有的移植人群的数据多来自小样本、单中心或观察性研究，随访时间一般≤1年，缺乏硬终点（如移植物功能丢失、终末期肾脏病或死亡）的研究。未来仍需开展大规模、长期随访的临床试验进一步证实苯溴马隆对移植人群的肾脏保护作用。

本研究观察到18例基线肝功能异常患者在苯溴马隆治疗期间，肝功能指标均恢复正常，提示该药在“肝移植-高尿酸”这一特殊场景下并未叠加额外肝毒性，可能借助降尿酸及抗炎机制带来“肝保护”效应。基础实验为此提供了合理解释：苯溴马隆通过抑制尿酸诱导的线粒体氧化应激^[13]及调节肝脏脂质代谢通路^[14]具有潜在肝保护作用。然而，潜在获益并不等同于零风险。真实世界数据提醒我们保持警惕，苯溴马隆相关药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）发生率为3.8%~19.5%^[15]。根据国家药品不良反应监测数据（截至2020年），在95例苯溴马隆相关DILI报告中，重度肝损伤占8.4%（8/95），无肝衰竭病例报告^[15]。世界卫生组织乌普萨拉监测中心（Uppsala monitoring centre，UMC）数据库显示，肝胆系统不良反应占苯溴马隆全部不良反应的19.5%（152/779），以肝功能异常（3.8%）、肝脏疾病（1.9%）为主^[15]。个案报道提示苯溴马隆可能引起严重肝损伤^[13]，肝移植受者本身存在多重肝损伤背景：免疫抑制剂相关肝损伤、脂质代谢紊乱、病毒性肝炎复发、胆道并发症等，均可与药物性损伤叠加。因此即便本研究未发现4级及以上肝不良事件，仍需严格执行“低剂量起始、密切监测、及时停撤”的原则，以最大化疗效并最小化潜在肝损伤。

本研究评估了苯溴马隆对肝移植受者血常规指标的影响，未观察到≥3级血液学不良事件；基线异常（白细胞减少、血小板减少、贫血）的患者在服用苯溴马隆期间均逐渐自行缓解。基线正常但新发异常（白细胞减少、血小板减少、贫血）的患者服用苯溴马隆期间，上述异常在未干预情况下自行恢复。

本研究发现，苯溴马隆治疗期间他克莫司血药浓度下降（P=0.031）。影响他克莫司药物浓度的因素较多，除药物相互作用外，临床随访中可能存在的剂量调整亦不容忽视。从药代动力学方面，苯溴马隆通过肝脏细胞色素P450 3A(cytochrome P450 3A,CYP3A）代谢为1-羟基衍生物^[16]，而他克莫司是CYP3A的强效抑制剂，两者理论上会增加他克莫司的作用，由此临床医生可能会减少他克莫司药物剂量。他克莫司体内代谢过程复杂，其说明书指出在动物和人体肝细胞体外实验中可检测到至少9种代谢产物，这些代谢产物的药理学活性及其与苯溴马隆的相互作用尚不明确，可能共同参与他克莫司血药浓度变化。由于本研究为回顾性研究，缺乏他克莫司给药剂量等关键数据，限制了因果推断的深度。基于本研究的结果，在他克莫司与苯溴马隆联合应用时，应加强他克莫司血药浓度的监测，以便及时调整给药剂量。本研究未观察到雷帕霉素血药浓度的显著变化。尽管雷帕霉素在肠壁和肝中被CYP3A4同工酶广泛代谢，理论上与苯溴马隆存在代谢竞争可能，但其药品说明书中未提及与苯溴马隆的相关作用。鉴于本研究结果，未来需通过设计严谨的前瞻性药代动力学研究或大样本队列研究进一步验证二者相互作用的临床意义。

综上所述，苯溴马隆有效控制肝移植受者血尿酸水平，可能具有肾保护作用，总体安全性好。应用期间需警惕他克莫司血药浓度下降及肝功能异常。在本研究中，未观察到患者应用苯溴马隆后出现新发泌尿系统结石、过敏性皮疹或急性关节炎发作。建议治疗期间加强免疫抑制剂血药浓度及肝功能监测。本研究系统地评估了苯溴马隆在肝移植人群中对肝肾功能、血常规指标、免疫抑制剂浓度等多维度影响，为肝移植后高尿酸血症的药物治疗提供循证依据，但其不同合并症对疗效的影响及个体化给药策略的有效性仍需通过多中心随机对照试验进一步验证。

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基金资助

中国中医药科技发展中心中西医协同慢性病管理研究资助项目(CXZH2024080)

中国人民解放军总医院第三医学中心学科创新发展专项基金资助项目(2024BJ-14)