我国将妊娠不足28周、胎儿体质量不足1 000 g而妊娠终止者定义为自然流产（spontaneous abortion，SA）
[1]，其临床类型主要包括：先兆流产、稽留流产、复发性流产等
[2]。流行病学数据显示，育龄女性单次SA发生率约10%，其中约1%~5%发展为复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA），即与同一性伴侣连续发生2次及以上妊娠28周前的胚胎/胎儿丢失
[3-4]。值得注意的是，RSA病因呈现高度异质性，约50%病例与遗传异常、内分泌紊乱、免疫失衡及感染等明确因素相关
[5]，而其余50%病例病因未明
[6]，归类为不明原因复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。URSA的高占比不仅显著增加临床精准防治难度，更凸显当前SA发病机制研究的深层次挑战。在三孩生育政策全面开放的背景下，SA防治的重要性被赋予新的战略意义，亟需通过揭示SA/RSA病理机制、识别关键风险因子以推动早期诊断与精准干预，从而提升国家生殖健康水平。然而，传统观察性研究易受混杂偏倚影响，而随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）在流产病因研究中存在实施伦理与可行性限制。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）作为一种创新的因果推断方法，凭借其利用遗传变异作为工具变量的独特优势，为突破上述方法学困境提供了新路径。本文系统综述MR在SA病因研究中的最新进展，旨在为相关防治策略的制定提供循证依据与科学支持。
1 MR研究简介
MR利用与暴露强相关的遗传变异作为工具变量（instrumental variables，IVs），来评估暴露与结局间潜在的因果关联。由于遗传变异在配子形成时随机分配，其不受生活方式、社会环境等混杂因素的影响
[7-8]，因此该方法得出的因果推断结果更为客观可靠。有效的IVs需要满足3条假设
[9]：①相关性假设：IVs与暴露因素存在强关联；②独立性假设：IVs独立于潜在的混杂因素；③排他性假设：IVs仅通过暴露因素影响结局变量。MR分析主要采用逆方差加权法（inverse-variance weighted，IVW）、加权中位数法（weighted median estimator，WME）和MR-Egger回归。尽管WME和MR-Egger对工具假设违反更具耐受性，但其统计效能通常低于IVW。因此，IVW结果被视为主要因果证据
[10]。
2 MR在SA病因探索中的应用
2.1 生活方式与行为因素
社会经济发展所带来的居民生活方式变化，正通过烟草、酒精消费及膳食结构变化等途径，对生殖健康产生显著影响。吸烟已被确认为SA的独立危险因素：1项纳入80 762名女性的横断面研究显示：相较于无暴露者，育龄期主动吸烟者的SA风险增加16%、死产风险增加44%；而二手烟暴露者的风险增幅达17%和55%
[11]。MR研究进一步支持吸烟与SA的因果关联
[12]，强调备孕期严格戒烟的必要性。关于饮酒与咖啡因的作用，现有证据存在分歧。早期荟萃分析未发现低至中度饮酒与SA的显著关联
[13]，然而，1项最新涵盖231 808名孕妇的研究显示，每周饮酒>5杯后，每增加1杯/周SA风险升高6%
[14]。咖啡因研究提示每日50~350 mg摄入虽无显著风险，但摄入量每增加100 mg/d，SA风险相应增加7%
[15]。值得注意的是，MR结果同样提示适量饮酒及咖啡因摄入可能并非SA的直接风险因素
[12，16]。维生素E的保护效应同样存在争议：观察性研究未发现其补充对SA的显著益处
[17]，但RCT证实其可改善子宫动脉血流，对合并胎盘循环障碍的RSA患者具有临床价值
[18]。MR证据亦呈现矛盾：Xie Y等
[19]发现血清维生素E水平与SA风险呈负相关，但后续MR分析未证实其因果关联
[20]。这表明维生素E与SA的关联仍需大样本前瞻性研究验证。综上，构建健康生活方式：戒烟、限制酒精与咖啡因摄入及优化膳食结构对降低SA风险具有关键作用见
表1。
2.2 精神心理因素
当前研究多聚焦于SA对精神障碍发病风险的影响，而探究精神障碍是否增加SA风险的研究相对有限。该领域1项纳入593 009名女性的大规模队列研究表明，罹患精神疾病的女性流产风险显著升高，其中双相情感障碍、人格障碍、注意缺陷、多动障碍、焦虑障碍、抑郁症及躯体症状障碍的风险增幅尤为显著
[21]。He YN等
[22]通过双样本MR研究提供新证据：发现4种常见精神障碍（焦虑障碍、重度抑郁症、双相情感障碍、失眠）与SA/RSA存在正向因果关联，但广泛性抑郁障碍未见类似关联。来自MR与多变量回归的补充证据进一步支持遗传预测的失眠与SA风险可能存在因果关联
[23]。然而，另一项针对女性生殖障碍与抑郁/心境恶劣的 MR研究得出了不同的结论，未发现抑郁症或恶劣心境与SA存在显著因果关联
[24]，该研究的局限性在于未进行抑郁亚型分层分析，可能导致特定亚型与SA的关联被掩盖，这或可解释其与He YN等
[22]研究结论的表观矛盾。综上所述，特定类型的精神障碍：双相情感障碍、焦虑障碍、重度抑郁症、失眠等与SA风险增加存在关联，且部分证据支持其潜在的因果作用（
表2）。因此，在育龄女性中尽早识别并规范管理相关精神障碍，对降低SA发生风险具有重要临床意义。
2.3 疾病因素
2.3.1 自身免疫性疾病
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因及发病机制复杂的终身性自身免疫性疾病。丹麦全国性队列研究表明，35岁以下RA女性患者的SA风险显著高于健康人群
[25]。近期MR研究进一步揭示，RA与SA风险及胎儿生长受限存在显著遗传相关性，证实RA是妊娠不良结局的独立风险因素
[26]。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）同样显示与SA风险关联。1项全国性回顾性研究报道，青少年及年轻成年SLE患者的SA风险可达健康对照组的5.1倍
[27]。然而，Zhu T等
[28]开展的MR研究未发现SLE与SA存在显著因果关系，提示观察性研究中二者的强相关性可能受混杂因素影响，或需更大样本验证其潜在因果作用。
2.3.2 其他疾病
基于人群的队列研究表明，哮喘女性发生妊娠丢失，包括SA及死胎的风险较健康女性显著升高21%
[29]，近期多变量MR研究进一步支持遗传性哮喘与SA存在因果关联
[30]，提示哮喘可能通过免疫炎症途径影响妊娠维持。子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）与SA的关联尚存争议。既往观察性研究结论不一，而Huang Y等
[31]的双向MR分析未发现EMs与SA存在遗传因果关系，表明观察性关联可能受混杂因素驱动。急性牙周炎的因果作用同样被否定：基于IVW的MR显示，急性牙周炎对SA无直接因果效应
[32]。类似地，COVID-19感染的流行病学研究显示，未发现其与SA风险显著相关
[33]，Fang Y等
[34]的MR分析进一步证实COVID-19感染与SA无遗传因果关联。综上，RA与哮喘被确认为SA的遗传风险因素（
表3），应在孕前干预和管理中予以重点关注。
2.4 代谢与内分泌因素
近年研究证实代谢与内分泌紊乱是SA的重要危险因素，Wang QY等
[35]的遗传学研究发现，较高的腿部脂肪百分比与较低的腰围可增加SA风险，其机制可能与脂肪因子失衡介导的胎盘血管功能障碍相关。在糖代谢领域，MR研究否定了妊娠前糖尿病（pre-gestational diabetes mellitus，PGDM）与SA的直接遗传因果关系
[36]。关于生殖微环境调控因子，英国前瞻性病例对照研究揭示：RSA患者子宫内膜基质细胞中卵泡抑素表达显著低于健康对照组
[37]，后续MR研究进一步证实低卵泡抑素水平是SA的致病性危险因素
[38]。肝损伤标志物与SA的关联机制研究取得突破：肝细胞损伤可触发全身炎症反应，导致胎盘灌注障碍及胎儿微环境恶化
[39]，MR研究进一步揭示，天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）和丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高与SA存在遗传因果关系，且两者通过功能互补的协同机制影响妊娠结局
[40]。同时Ren J等
[41]证实估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降与SA风险增加相关，支持肾功能受损与SA的因果作用。综上，优化体脂分布与糖代谢调控、靶向调节蜕膜微环境，如卵泡抑素补充；以及动态监测肝肾功能，AST/ALT及eGFR，对降低SA风险具有临床价值（
表4）。
2.5 感染性因素
病毒与细菌感染被视为SA的潜在致病因素。尽管 Huang JL等
[42]对幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）感染的单向MR分析未发现其与SA之间存在因果关系，但为深入探究感染性抗体介导免疫应答（infection antibody-mediated immune response，IAMIR）与SA的遗传预测因果关系，Zhou J等
[43]对46种IAMIR开展 MR 研究，结果表明，EB病毒免疫应答（抗EB病毒IgG血清阳性和EB病毒VCA p18抗体水平）是流产的保护因素，而人类多瘤病毒2型（human polyomavirus 2，HPyV2）IgG血清阳性和梅克尔细胞多瘤病毒（merkel cell polyomavirus，MCPyV）IgG血清阳性及水痘带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）糖蛋白E/I抗体水平则是遗传危险因素（
表5）。综上，靶向强化EB病毒免疫应答，干预HPyV2及VZV相关抗体，可降低SA风险。
2.6 细胞内在因素
SA的发病机制与细胞因子调控网络密切相关。近期1项针对91种炎性细胞因子MR研究验证
[44]，程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）与肿瘤坏死因子β（tumor necrosis factor beta，TNF-β）对SA风险具有显著的保护效应；反向MR分析进一步表明，这2种因子水平不受SA影响，提示存在由PD-L1/TNF-β指向SA的单向因果保护通路。此外，Chen XZ等
[45]发现巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）水平升高与SA风险呈正相关，Han XY等
[46]证实，作为细胞衰老标志物的端粒长度（telomere length，TL）缩短与SA风险存在因果关联，Tao AL等
[47]研究还发现磷脂酰肌醇和鞘磷脂与RSA风险呈显著负相关。尤为重要的是，1项基于多组学诊断模型并结合MR验证的研究
[48]阐明：铁硫结构域蛋白2（CDGSH iron sulfur domain 2，CISD2）水平升高与RSA风险正相关，该研究揭示CISD2下调可诱导人早孕滋养层细胞系（human first-trimester trophoblast cells-8/simian virus 40 neomycin-resistance，HTR-8/SVneo）及原代绒毛外滋养层细胞（extravillous trophoblast，EVT）发生铁死亡，从而直接损伤胎盘侵袭能力，确立了CISD2作为RSA核心治疗靶点的地位。综上所述，靶向增强PD-L1/TNF-β免疫保护通路，并调控M-CSF水平、维持端粒长度以及稳定磷脂代谢稳态等干预措施，有望显著降低SA风险见
表6。
2.7 肠道菌群因素
肠道菌群可通过免疫调节、代谢调控等机制影响妊娠结局，Yao H等
[49]基于孟MR研究，以119个肠道菌属作为暴露因素，SA和RSA为结局指标，通过IVW分析，鉴定出5个关键因果菌属：乳酸球菌属对SA具有保护效应；裂解真杆菌增加SA发病风险；粪球菌属3与奥氏菌属对RSA呈保护效应，而反刍真杆菌群增加RSA发病风险（
表7）。这一研究为SA/RSA的微生物靶向防治提供新策略。
3 SA在MR研究的局限与优势
随着基因组学和统计遗传学的迅速发展，MR作为一种新兴的因果推断工具，该研究通过整合大规模公共基因组数据库资源，在SA病因学领域展现出三重核心优势：①方法学突破性：有效规避RCT的伦理与实施壁垒，如妊娠期干预禁忌及高昂成本，并基于IVs设计原理消除传统观察性研究的混杂偏倚和逆向因果谬误；②利用现有GWAS数据显著降低研究成本，实现多暴露因素同步扫描；③通过多效性敏感性分析验证假设，提升发现可靠性。然而，该方法在SA研究中面临显著局限：①GWAS数据质量制约：现有SA相关GWAS样本量有限，导致统计效力不足，罕见遗传变异的效应难以检测；②人群多样性缺失：主流数据库欧洲裔占比很大，结论外推至其他族群存疑；③生命历程动态忽略：遗传变异终身恒定，无法反映妊娠期特异性变化，如肠道菌群随孕周演替的动态效应。未来需构建多民族孕产妇专属GWAS队列、开发胎盘特异性工具变量，并整合纵向多组学动态监测，以突破当前方法学边界。
4 总结与展望
本文系统综述了MR在SA病因学研究中的应用进展。纳入研究均采用严格的IVs筛选标准，并进行了全面的敏感性分析。分析结果显示未存在显著的水平多效性，进一步证实了因果推断结果的稳健性。通过构建多维度因果证据链，现有研究揭示了以下因素与SA/RSA风险的显著正向因果关联，包括：生活方式与行为因素、精神心理因素、基础疾病、代谢内分泌异常、感染因素、细胞内在机制以及肠道菌群（
图1）。基于上述发现可明确：积极构建健康生活方式，戒烟、限酒与咖啡、优化膳食是SA预防的策略之一；针对育龄女性精神障碍的早期识别与干预具有必要性；孕前阶段需重点管控RA与哮喘等遗传风险疾病；通过改善体脂分布与糖代谢稳态、靶向补充卵泡抑素以优化蜕膜微环境，可有效调控妊娠结局；动态监测AST、ALT及eGFR水平对风险预警具临床价值；靶向强化EB病毒免疫应答、干预HPyV2与VZV特异性抗体以及调控肠道菌群平衡，为SA防治开辟了新路径。本领域研究需着力于三方面突破：在机制层面，应深化PD-L1与TNF-β免疫保护通路、CISD2-铁死亡轴关键靶点的跨组学验证；在临床转化层面，需加速MR鉴定的因果靶点向特异性干预制剂的转化，构建整合多组学标志物的风险预测模型；在方法学层面，建议拓展纵向MR设计以捕捉妊娠期因果效应动态演变，推动MR与RCT证据融合以加速微生物靶向疗法的临床验证。
国家自然科学基金面上资助项目(82174421)
中医药循证能力提升项目(国中医药科技中药便函[2023]24号)
中医药创新团队及人才支持计划项目——中医药治疗不孕不育传承创新团队资助项目(国中医药人教函[2025]107号)
黑龙江省重点研发计划资助项目(2022ZX06C19)
黑龙江省自然科学基金重点资助项目(ZD2021H006)
2021年岐黄学者支持项目（国家中医药管理局人事教育司）
重大疑难疾病中西医临床协作项目-先兆流产（国家中医药管理局综合司）
京公网安备11010202008535号
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