IL-27在卵巢功能减退相关发病机制中的研究现状

Current research progress on IL-27 in the pathogenesis of diminished ovarian reserve

摘要

随着社会的发展，越来越多的女性选择晚婚晚育，导致高龄生育比例持续上升，随之出现的育龄期女性卵巢功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）也明显增加。因此尽早地探明DOR的发病机制，做到对该病的早诊断、早治疗，就能更好地保护女性生育力。本综述总结了白细胞介素-12（interleukin 12，IL-12）家族细胞因子白细胞介素-27（interleukin 27，IL-27）在DOR发病机制中的作用和目前的临床研究现状，为DOR的诊疗提供新的临床思路。

Abstract

With societal development，an increasing number of women are opting for delayed marriage and childbearing，leading to a sustained rise in the proportion of advanced maternal age. Consequently，there has been a marked increase in the incidence of diminished ovarian reserve（DOR） among women of reproductive age. Therefore，elucidating the pathogenesis of DOR at an early stage and achieving early diagnosis and treatment are crucial for better preserving female fertility. This review summarizes the role of the interleukin-12 family cytokine interleukin-27 in the pathogenesis of DOR and the current status of clinical research，providing new clinical perspectives for the diagnosis and treatment of DOR.

Graphical abstract

关键词

卵巢储备功能减退 / 白细胞介素-27 / 发病机制

Key words

diminished ovarian reserve / interleukin-27 / pathogenesis

随着现代社会的发展和女性受教育程度的提高，更多的女性选择晚婚晚育，因此高龄是引起女性卵巢功能下降的主要因素之一，同时环境、压力及相关疾病也会导致育龄女性生育力下降，特别是引起育龄期的卵巢储备功能减退。卵巢功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）的患病率随年龄的增加而明显增加，目前在年轻女性中发病率也在增加。DOR的发生会引起排卵障碍、卵子数量减少质量下降、自然妊娠概率降低，严重削弱甚至剥夺女性的自然生育能力。DOR是导致不孕及辅助生殖技术效果不佳的原因之一，也是引起先兆子痫和胎盘灌注不良病变的危险因素^[1]，目前已成为女性生殖健康领域研究的重点和难点。全球妇产科医生和科学家们正致力于DOR的各种探索研究中，为早日探明DOR的发病机制，为女性的生育力保护提供可靠有效方案而努力。近年，DOR在免疫相关的机制研究成为了本研究领域的热门，研究发现DOR的发生与自身免疫及炎症反应密切相关，但具体调控网络复杂且尚未完全阐明。在近期的文献中白细胞介素-27（interleukin 27，IL-27）作为一种多效性细胞因子，在免疫调节中扮演着“双刃剑”角色，其促炎作用可激活1型辅助性T细胞（type 1 T helper cell，Th1），促进炎症因子产生；更关键的是，它能强力抑制致病性17型辅助性T细胞（type 17 T helper cell，Th17）分化、促进调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）的产生和功能、抑制B细胞过度活化及自身抗体产生^[2]，其可能成为深入理解免疫相关卵巢功能减退核心环节的关键突破口。因此，本综述总结了近年来关于IL-27在DOR中的发病机制研究和目前的临床研究现状，为DOR的诊疗提供新的临床思路。

1 卵巢功能减退及其诊断标准

1.1 卵巢储备功能减退

卵巢储备功能减退是指卵母细胞数量及质量下降，导致卵巢功能不足，抗穆勒氏管激素（anti-mullerian hormone，AMH）水平降低，窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）减少，基础卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平升高，其可分为生理性和病理性2种。其临床表现为月经失调、月经稀发、闭经、不孕、性激素缺乏或波动等相关症状，最终女性生育能力下降。据2023年统计数据，我国育龄人群不孕症发生率已攀升至18%，是不孕症发生率较高的国家之一，其中DOR的患病率为10%~35%，约10%的女性可能会因各种原因而导致卵巢储备过早减少^[3]。生理性高龄状态是引起DOR的一个重要病因，现代社会女性因教育、职业发展等原因，选择晚婚晚孕的人群不断增多，DOR的发病率在不孕妇女中所占比例也逐年增加，是造成女性不孕的重要原因之一。虽然辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）帮助了许多不孕夫妇，但其成功率高度依赖于卵巢功能和卵子质量，因此DOR患者不仅要承受不孕症治疗的高昂费用，还要面对在常规ART治疗中效果不佳的结局。此外，DOR除了引起不孕症外，过早的卵巢功能下降，导致相关性激素水平不足，会明显增加女性心血管疾病、骨质疏松、认知功能下降、泌尿生殖道萎缩、情绪障碍等疾病的发生风险。这些使得对卵巢储备功能减退的研究越来越成为医学研究中的热点和难点。

1.2 诊断标准

根据最新的中国指南及专家共识，DOR的诊断主要依赖对于卵巢储备功能的评价，2022年《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识》推荐使用AMH、AFC、基础FSH结合年龄因素综合评估。①AMH<1.1 ng/mL提示DOR（推荐等级ⅠB）；②2侧AFC<5~7枚，提示DOR（推荐等级ⅠB）；③基础FSH和雌二醇（estradiol，E2)，连续2个月经周期基础FSH≥10 IU/L提示DOR（推荐等级ⅠB）；④年龄，建议35岁以上且备孕6个月未孕者，积极评估卵巢储备功能（推荐等级ⅡＢ）^[3]。

2 发病机制研究现状

2.1 DOR病因

目前的研究表明引起DOR的可能原因有以下几个方面：年龄、遗传因素、医源性因素、感染因素、环境因素、社会心理因素、免疫因素等。现有研究表明生理性高龄状态是DOR发生最主要的原因，随着女性年龄的增长卵泡数量不断发生着不可逆衰减，>40岁的女性中DOR发生率超过50%^[3]；遗传因素是病理性DOR的重要原因，常伴有家族遗传倾向，如先天性卵巢发育不全、脆性X综合征可直接影响卵泡发育^[4]；医源性因素（直接卵巢损伤）：包括生殖系统手术操作，如卵巢囊肿剔除术、子宫内膜异位症手术，放化疗病史等都会直接引起卵巢损伤；免疫因素：自身免疫性疾病、自身抗体异常、细胞免疫失衡等均可导致卵巢损伤，有研究发现系统性红斑患者DOR发生率较正常人增高^[5]；感染因素：各种感染引起的卵巢炎，会导致卵泡数量和（或）质量下降，发生DOR；环境因素：持续性污染物接触、重金属、电力及电磁辐射、吸烟、酗酒均会损害卵巢功能^[6-7]；社会心理因素也是引起DOR的重要因素，随着社会节奏的加快，女性所面临的压力也在不断增加，育龄期女性在长期处于紧张焦虑的状态下，可引起神经内分泌轴紊乱、性激素失衡、月经周期紊乱，影响卵巢功能^[8]。此外，氧化应激也是引起DOR的重要原因之一，氧化应激可引起颗粒细胞凋亡异常和功能障碍导致卵巢发生一系列病理变化^[9]。也有研究表明包括肠道菌群、生殖系统感染等机体菌群失调也与DOR相关。但其具体发病机制仍需进一步探寻。

2.2 DOR的免疫相关发病机制

DOR是导致女性生育力降低的重要难题。对女性生育的影响极大，除了影响女性生育力以外，DOR也是妊娠并发症如子痫前期和胎盘灌注不良病变的危险因素^[10]，因此加强对DOR的机制研究，有助于促进DOR的诊疗。因受精卵与胚胎发育、子宫内膜及母胎耐受、母体内环境稳态均受到免疫因素的明显影响，近年来免疫因素相关研究已成为DOR的热门研究方向。在免疫因素方面，DOR已被认为与免疫和代谢反应失调有关。Jiao X等^[11]在研究中发现卵巢早衰（premature ovarian insufficiency，POI）患者的外周和卵巢中Th1和Treg缺乏均增强，而白细胞介素-10（interleukin 10，IL-10）在POI中与对照组中没有明显的差异，对Th1和Treg对POI的发病机制进行探索，其结果表明Treg细胞数量减少或抑制功能受损会介导Th1反应增强，Th1引起促炎细胞因子γ-干扰素（interferon-gamma，IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)升高，以细胞色素P450超家族19亚族A成员1为靶点（cytochrome P450 family 19 subfamily a member 1，CYP19A1），抑制性激素生成，部分通过JAK-STAT1和NF-κB活化下调结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF），促进颗粒细胞凋亡，从而导致卵泡闭锁、卵巢功能障碍和卵巢早衰，且Th1：Treg细胞的比例增加与POI严重程度密切相关。一些炎症因子，尤其是白细胞介素，有促使卵巢衰老的可能。有研究表明，DOR女性卵泡中的脂肪因子和细胞因子水平与卵巢储备功能正常的女性不同，DOR女性中白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、TNF-α、白细胞介素-12（interleukin 12，IL-12）水平明显高于卵巢储备功能正常的女性，且卵泡IL-6水平与胚胎质量呈负相关。这表明卵泡内炎症增加可能与DOR有关^[12]。何瑞芬^[13]的研究结果也提示，DOR的发生与患者体内的炎症反应和类固醇物质有正相关联系，且与炎症因子有正相关的联系。说明DOR患者可能存在免疫功能紊乱，因其体内的细胞因子水平的失衡可能破坏卵泡微环境，从而损害卵巢功能，进而影响卵泡发育与排卵，最终导致生殖困难。而作为IL-12细胞因子家族的异二聚体免疫因子IL-27，具有双向调节免疫功能的作用，与Th1、IFN-γ、IL-6、IL-12等均有联系，因此IL-27对卵巢功能减退的相关作用值得进一步研究。

3 IL-27的研究现状

3.1 IL-27的结构与生物学功能

IL-27是IL-12细胞因子家族的异二聚体免疫因子，与IL-12、白细胞介素-23（interleukin 23，IL-23）和白细胞介素-35（interleukin 35，IL-35）共同组成了IL-12细胞因子家族，由p28和爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr Virus，EB病毒）诱导的基因3亚基组成。IL-27由活化的抗原呈递细胞即单核巨噬细胞和树突状细胞产生，通过与表达在免疫细胞，如T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突细胞、单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞和一些非免疫细胞，如内皮细胞、肾小管上皮细胞和心脏Stem Cell antigen-1细胞上的IL-27受体α（interleukin-27 receptor subunit alpha，IL-27Rα）结合发挥作用。IL-27是一种细胞因子，在免疫调节、炎症反应和免疫耐受等方面扮演着复杂而重要的角色（图1）。其主要功能包括以下几个方面。①调节免疫反应：IL-27在免疫系统中具有双向调节作用，既可以增强某些免疫反应，又可以抑制过度的免疫激活。它通过与其受体结合，调节免疫细胞的功能；②促进Th1型免疫反应：IL-27有助于促进Th1型免疫反应，通过刺激T细胞产生IFN-γ，从而增强对细菌和病毒的免疫反应；③抑制Th2型和Th17型反应：它可以抑制Th2型和Th17型免疫反应，有助于防止这些反应过度，从而减少过敏和自体免疫病的风险；④调节免疫耐受：IL-27对免疫耐受性有重要作用，能够抑制自体免疫反应，维持免疫系统的平衡；⑤抗肿瘤作用：研究表明，IL-27可能具有抗肿瘤的潜力，它可以增强抗肿瘤免疫反应，通过刺激免疫系统攻击肿瘤细胞^[2]。迄今为止，研究结果表明，IL-27在多种炎症性自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、炎症性肠病等免疫系统疾病中表达异常，并通过体内和体外研究表明，IL-27通过调节先天性和适应性免疫反应明显参与这些疾病的发生发展，发挥抗炎或促炎作用^[14]。近年来研究发现，白细胞介素作为炎性因子在卵巢疾病中也具有重要的生物学作用和临床意义。关于IL-27的研究目前仍在不断深入，IL-27作为一种重要的免疫和炎症调节因子，其研究可能为理解DOR的发病机制以及治疗提供新的视角和可能性。

3.2 IL-27对T细胞的作用机制

IL-27对T细胞具有双重免疫调节功能，在抗炎与免疫抑制活性方面主要表现为抑制炎症性T细胞分化及诱导调节性免疫反应，前者通过信号转导子和转录激活子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）依赖途径抑制T-DNA右边界开放阅读框启动子转录本（right ORF promoter of T-DNA transcript，RORγt），阻断IL-17产生（尤其在自身免疫模型中）；下调GATA结合蛋白3表达，减轻过敏和哮喘反应；在慢性感染（如弓形虫病）中通过限制IFN-γ过度产生，防止免疫病理损伤等方式来实现，后者通过促进CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、1型调节性T细胞（type 1 Regulatory T cell，Tr1）分泌IL-10，来抑制巨噬细胞及树突细胞炎症反应；诱导表达Treg亚群；上调Treg的程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxin T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4），增强抑制功能（如关节炎模型）；诱导T细胞表达PD-1及树突细胞表达程序性细胞死亡-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1），抑制T细胞活性等方式来实现。促炎与免疫刺激活性方面主要表现为促进颗粒酶B表达及IFN-γ产生，增强CD8⁺T细胞应答，增强细胞毒性^[14]。

3.3 IL-27在生殖领域的相关研究

近年来，IL-27在生殖领域的作用逐渐受到关注。在胚胎着床与子宫内膜容受性方面，IL-27和IL-27Rα在分泌期在蜕膜中的表达量高于子宫内膜中的表达量，其在雌激素和孕激素的基础上通过STAT3显性途径可促进蜕膜化，从而有利于胚胎的植入、胎盘的发育，提高受孕概率^[15]。IL-27及其受体在胚胎滋养层细胞中表达，可以促进滋养层细胞的增殖、迁移和侵袭能力，这对于胎盘的形成和母胎界面的建立至关重要^[16] 。IL-27在母胎界面表达，通过调节局部免疫细胞（如Treg、自然杀伤细胞、巨噬细胞）的功能，抑制针对胎儿抗原的过度免疫反应，维持对胎儿的免疫耐受^[17]。此外，IL-27/IL-27R表达水平异常也与自然流产、先兆子痫和早产等不良妊娠结局有关^[18]。研究者发现子痫前期患者的血清、胎盘中IL-27的表达异常^[19]。在一些不明原因的反复流产患者的外周血中、子宫内膜和蜕膜组织中IL-27的表达低于正常妊娠女性^[20]。近年的1项研究中发现，IL-27通过激活下游STAT1信号传导，导致转录因子B淋巴细胞诱导的成熟蛋白1（Blimp-1）表达增加，而Blimp-1在妊娠早期的表达与调节早期胚胎发育和蜕膜化有关，从而在妊娠的建立和维持中发挥着至关重要的作用^[21]，这些结果都提示IL-27表达不足可能破坏着床期的免疫耐受微环境，导致胚胎排斥^[17]。Li X等^[22]通过分析不良妊娠结局的妊娠期糖尿病患者、不良妊娠结局的非妊娠期糖尿病患者，有妊娠期糖尿病且妊娠结局正常的患者、有非妊娠期糖尿病且妊娠结局正常的患者在妊娠中期的血清IL-27水平，发现IL-27水平升高与不良妊娠结局相关，孕中期血清IL-27水平可提高非妊娠期糖尿病围产期胎儿窘迫和妊娠期糖尿病早产常用指标的预测效率。在早产中，IL-27也发挥着至关重要的作用，当IL-27表达异常或孕妇受到外部病原体刺激时，IL-27可通过激活人羊膜上皮细胞和人子宫平滑肌细胞中的ERK信号通路，引发炎症级联反应，最终导致早产^[23]。IL-27也可通过促进母体外周血单核细胞和羊膜上皮细胞的炎症来促进诱导早产^[24]。发生胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）的发病机制之一是滋养层侵袭浅，子宫-胎盘循环不良，据报道，在FGR的患者中胎盘中IL-27及其特异性受体IL-27Rα明显减少，给予外源性IL-27可提高体外滋养层的增殖、迁移和侵袭^[16]，IL-27缺乏会促进FGR的发展。在其他生殖系统疾病中，IL-27也表现出一定的相关作用，例如有研究指出IL-27可以通过调节IFN-γ和IL-10的平衡，协同促进异位子宫内膜基质细胞的生长和侵袭，并有助于子宫内膜异位症的进展^[25]。多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）的患者血清中IL-27水平升高，其水平可能与胰岛素抵抗、雄激素水平等代谢和内分泌异常指标相关。也有研究发现在给予缺乏IL-27Rα的小鼠高脂肪饮食时，小鼠会出现典型的POI症状。这提示POI病例中血清甘油三酯升高与IL-27水平降低之间的相关性^[26]。IL-27在生殖道感染中也发挥着作用，Zhao YJ等^[27]的研究中指出衣原体可以激活Th1样细胞中的IL-27信号传导，从而促进其在女性生殖道中的感染，这提示减弱T细胞中的IL-27信号传导可用于增强生殖道对衣原体感染的免疫力；在新生儿发生败血症时减弱IL-27的信号传导也有利于降低死亡率^[28]。

综上所述，Treg能促进转化生长因子-β1、IL-10的产生，实现免疫抑制作用；可通过抑制Th1，反过来改善POI；Th1能促进促炎因子IFN-γ、TNF-α的产生，下调CTGF、CYP19A1，直接促进细胞凋亡并抑制人颗粒细胞的增殖和类固醇的生成。IL-27能促进Th1细胞的表达，诱导表达Treg亚群，IL-27也能增强CD8⁺T细胞应答，促进颗粒酶B表达及IFN-γ产生，增强细胞毒性。则IL-27诱导产生的Treg对卵巢具有保护作用，而产生的Th1、IFN-γ可损伤卵巢，因此IL-27对卵巢的具体作用值得进一步探究。

4 小结与展望

目前关于IL-27在生殖中的作用机制尚处于研究阶段，根据前期研究中的一些初步研究结果和假设，IL-27可能通过其在免疫调节和炎症过程中的作用，影响生殖系统的免疫调节，从而间接影响到生育能力。高水平的炎症反应也可以影响到生殖系统的正常功能，IL-27作为一个与炎症调节相关的蛋白质，可能在这一过程中发挥作用。此外IL-27与自身免疫性疾病有关，而某些自身免疫疾病可能与不孕或生育问题相关联。DOR已被认为可能与免疫和代谢反应失调有关，IL-27作为在免疫调节过程中发挥重要作用的细胞因子，可能与DOR的发病具有相关性，由此可见，深入探索人体免疫因素在生殖免疫障碍性疾病发病中的重要致病机制，对建立精准、有效的生育障碍诊治新策略，全面提高我国人口生育质量具有重大意义。目前，本研究通过ELISA的检测方法，已发现DOR女性和正常对照组女性外周血的IL-27有明显的差异，未来将利用动物实验和多组学整合的系统生物学等方法进一步探寻IL-27在DOR的发病机制，为后期的机制研究奠定理论基础，为DOR的诊断与治疗提供临床思路。

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基金资助

国家自然科学基金青年基金资助项目(82001581)

重庆医科大学未来医学青年创新团队发展支持计划资助项目(03030299QC-W0041)