基于多种机器学习模型对阿尔茨海默病与中重度脑小血管病的鉴别价值

Value of various machine learning models in differentiating Alzheimer’s disease from moderate-to-severe cerebral small vessel disease

摘要

目的 分析不同机器学习模型对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）与中重度脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的鉴别价值并进行验证。 方法 分别收集85例AD和98例中重度CSVD患者的影像资料，并对2组间影像特征进行对比。利用logistic分析筛查有价值的数据并建立不同的机器学习模型，对比不同机器学习模型对鉴别AD与中重度CSVD的临床应用价值。 结果 朴素贝叶斯模型的受试者工作特征曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.853，95%CI=0.798~0.908；极限梯度提升模型的AUC为0.995，95%CI=0.989~1.000；递归分区模型的AUC为0.878，95%CI=0.827~0.929；神经网络模型的AUC为0.876，95%CI=0.828~0.925；随机森林模型的AUC为0.944，95%CI=0.913~0.975；列线图模型的AUC为0.854，95%CI=0.800~0.910。利用沙普利加和解释（shapley additive explanations，SHAP）值对极限梯度提升模型进行解释，各预测因子对诊断AD均为负向贡献；其权重分别为海马体积>颞叶ADC值>岛叶体积>缘上回体积>顶上小叶体积。 结论 机器学习模型可应用于AD与中重度CSVD的鉴别中，其中极限梯度提升模型的综合诊断效能最佳；SHAP值可对各预测因素进行识别，提高模型透明度。

Abstract

Objective To investigate the value of various machine learning models in differentiating Alzheimer’s disease（AD） from moderate-to-severe cerebral small vessel disease（CSVD）. Methods Imaging data were collected from 85 patients with AD and 98 patients with moderate-to-severe CSVD，and radiological features were compared between the two groups. A logistic analysis was used to identify valuable data and establish different machine learning models，and the value of different machine learning models in differentiating AD from moderate-to-severe CSVD was compared. Results The Naive Bayes model had an area under the ROC curve（AUC） of 0.853（95%CI=0.798-0.908）；the XGboost model had an AUC of 0.995（95%CI=0.989-1.000）；the recursive partitioning model had an AUC of 0.878（95%CI=0.827-0.929）；the neural network model had an AUC of 0.876（95%CI=0.828-0.925）； the random forest model had an AUC of 0.944（95%CI=0.913-0.975）； the nomogram model had an AUC of 0.854（95%CI=0.800-0.910）. The SHapley Additive exPlanations（SHAP） value was used to explain the XGboost model，and all predictive factors contributed negatively to the diagnosis of AD，among which hippocampal volume had the highest weight，followed by ADC value of temporal lobe，insular volume，supramarginal gyrus volume，and superior parietal lobule volume. Conclusion Machine learning models can be used to differentiate AD from moderate-to-severe CSVD，and the XGboost model has the best comprehensive diagnostic performance. SHAP values can be used to identify various predictive factors，thereby enhancing the transparency of the model.

Graphical abstract

关键词

脑小血管病 / 阿尔茨海默病 / 机器学习 / 沙普利加和解释

Key words

cerebral small vessel disease / Alzheimer’s disease / machine learning / SHapley Additive exPlanations

依据我国第7次人口普查的数据，我国60岁以上占总人口的比例已高达18.7%；而认知障碍（cognitive impairment，CI）作为老年人口常见的疾病，其主要表现为包含记忆、情感和智力等一系列神经功能受损，并有年轻化的趋势^[1]。而脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）均是引起老年人CI常见的病因，且临床工作中经常出现CSVD与AD共存的现象^[2]。AD是一种不可治愈的神经退行性病变，AD的治疗主要以缓解病情为主，药物治疗无法将病程根治或逆转。因此AD主要依靠早期诊断并及时临床介入，故在临床工作需要对AD与CSVD进行鉴别。本研究拟基于临床工作中常用的临床-影像学指标来分析AD和中重度CSVD的差异，并建立不同的机器学习模型对2种疾病进行鉴别，以期提高影像学精准定性诊断并为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究回顾性收集2021年6月至2025年3月，在重庆医科大学附属第一医院接受磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查的183例患者临床-影像学资料。85例确诊为AD，其中男41例，女44例，男女比例为1∶1.07，年龄61~94岁，平均（76.40±7.09）岁；98例确诊为CSVD，其中男45例，女53例，男女比例为1∶1.18，年龄60~88岁，平均（74.31±7.05）岁。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①AD患者均为首次确诊且此前未接受针对性的系统性治疗；②CSVD患者的MRI负荷评分≥2分；③患者的MRI图像均由同一台设备采用相同参数扫描所得。排除标准：①近期有急性脑卒中病史（病史<14 d）；②有大范围的脑软化灶、颅内感染、颅脑肿瘤、乙醇性脑病、药物滥用等其他中枢神经系统疾病的患者。

1.3 临床诊断标准

1.3.1 AD与CSVD的诊断依据

所有AD患者均依据美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging-Alzheimer’s Association，NIA-AA）制定的AD诊断标准及相关实验室指标^[3]做出诊断；CSVD的诊断则依据《中国脑小血管病诊治指南2020》^[4]的诊断标准进行。依据Huijts M等^[5]研究中采用的“脑小血管病总负荷”评分系统计算所有患者的MRI负荷评分。

1.3.2 MRI负荷评分的判断方法

对所有患者的MRI负荷评分分别由8年和10年影像诊断经验的影像科医生进行判断，当结果不一致由1名20年诊断经验的高年资影像诊断医师作出最终诊断。MRI负荷评分共被赋予4分，具体的评价指标包括：近期新发皮质下梗死、脑微小出血灶、白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）和脑血管周围间隙扩大。评价方法如下：①腔隙性脑梗死≥1个，CSVD评分记1分；②基底节区域发现扩大的血管周围间隙≥10个，CSVD评分记1分；③深部脑微出血≥1个为1分；④依据Fazekas量表^[6]对脑室旁白质和深部白质改变进行评价，存在脑室旁者Flair高信号并延伸到白质和/或深部白质Flair高信号融合的情况时，CSVD评分记1分。将上述得分的和记为CSVD负荷总得分，当评分≥2分即纳入本研究的中重度CSVD组。

1.4 影像学检查方法

患者平卧接受检查，检查设备为联影公司（中国-上海）的1.5 T MRI扫描仪，设备型号为uMR 580，采用16通道头部线圈。MRI检查选择横断位扫描，序列选择为：T1WI、T2WI、T2FLAIR、DWI及SWI。其中T1WI序列扫描参数：TR 6167 ms，TE 14.92 ms，NEX 1，层厚1.5 mm，间距2 mm，FOV 230 mm×230 mm；T2WI为：TR 8000 ms，TE 95.26 ms，NEX 2，层厚5 mm，间距2 mm，FOV 230 mm×230 mm；DWI序列为：TR 3740 ms，TE 87 ms，NEX 1，层厚5 mm，间距1 mm，FOV 230 mm×230 mm，表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）图选择的b值为0 s/mm²和1 000 s/mm²。

1.5 观察指标

1.5.1 本研究的ADC值测量方法

患者检查结束后，将扫描图像传送至联影影像后处理工作站后，本课题组参考Aktaş F等^[7]研究自行制定的ADC值测量方法：分别在患者的ADC图上设置额叶、顶叶、颞叶、枕叶、丘脑、脑干及小脑半球感兴趣区（region of interest，ROI）并测量ADC值（图1A~G）。为确保ROI范围的一致性，本研究的MRI技师均接受了培训，统一规范了扫描时头骨定位的设计及扫描定位线的放置；为避免运动伪影影响，以基底节区结构清晰显示作为图像的入组标准^[8]。研究团队严格标准化了ROI的具体位置和尺寸，诊断医师在测量同一部位的ROI时，其大小和形态的选择尽量保持一致；将双侧测量数据的平均值记为最终结果。

1.5.2 人工智能脑分割的测量方法

利用联影智能的MR脑结构智能分析系统（uAI Discover Brain）以T1WI序列为基础，测量双侧大脑半球中系统默认解剖部位的体积（见图1H），取其测量数据的平均值作为最终结果；2位医师共同对分割软件的结果进行复核，当发现明显偏差时手动修正测量范围，并由系统重新计算测量结果。

1.6 统计学方法

数据的预处理采用SPSS 26.0软件。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（\overline{x}±s）标示，采用独立样本t检验；计数资料以百分率（%）标示，采用卡方检验。以多因素Logistic回归筛选有价值的变量，随后将筛出的变量基于R语言（版本为4.5.0）进行模型的构建；使用naivebayes包建立朴素贝叶斯模型；使用xgboost包建立极限梯度提升模型；使用rpart包建立递归分区模型；使用nnet包建立神经网络模型；使用randomForest包建立随机森林模型，使用rms包建立列线图模型；所有模型均进行了5折交叉验证。利用受试者工作特征曲线对各种模型的诊断收益进行对比；并使用SHAP值对模型中各变量进行解释并计算贡献度。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组病例间一般临床资料的对比

对比2组间临床资料，发现（表1）患者的性别、年龄、吸烟史、高血压病史及糖尿病史，差异无统计学意义（均P>0.05）。

2.2 2组病例间影像学资料的对比

对比2组间的影像资料，发现患者额叶ADC值、顶叶ADC值、颞叶ADC值、丘脑ADC值、小脑ADC值、海马体积、中央前回体积、额极体积、顶上小叶体积、顶下小叶体积、楔前叶体积、缘上回体积、后扣带回体积、岛叶体积、丘脑体积差异有统计学意义（均P<0.05）；其余影像指标差异无统计学意义（均P>0.05）（表2）。检验水准α=0.05。

2.3 多因素logistic回归筛查预测因子

以临床诊断是否为AD作为结局变量（是=1，否=0），将上述阳性结果纳入多因素logistic回归分析，结果发现颞叶ADC值、海马体积、缘上回体积、岛叶体积及顶上小叶体积可作为AD的独立预测因子（表3）。

2.4 机器学习对鉴别AD与中重度CSVD的应用价值

基于颞叶ADC值、海马体积、缘上回体积、岛叶体积及顶上小叶体积的数据建立机器学习模型；研究发现极限梯度提升模型在鉴别AD和中重度CSVD时，综合应用价值最高，AUC为0.833，F1值为0.965，精确率-召回率曲线平均精度（average precision，AP）为0.985（表4、图2）。

2.5 极限梯度提升模型的SHAP值解释

各预测因子中海马体积、缘上回体积、岛叶体积、顶上小叶体积和颞叶ADC值对诊断AD均为负向贡献（图3）；其权重分别为海马体积>颞叶ADC值>岛叶体积>缘上回体积>顶上小叶体积。绝对SHAP值分别为：0.331、0.256、0.234、0.214、0.068。

3 讨论

3.1 本研究鉴别AD和中重度CSVD方案的特点

CSVD是脑内的小血管病理改变导致临床和影像的综合征；而AD则是一种神经性退行性病变，早期进行有效干预可延缓病程的进展。现阶段评价AD与CSVD多采用磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI），如Hong H等^[2]发现DTI可用来评价AD与CSVD的发病机制。但DTI对于设备的要求较高，DTI对白质纤维的微结构区分度有限、DTI指标（如FA值）的解读对临床医师要求更高等，限制了该技术在基层医院的应用。弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）技术已经广泛应用在临床诊断中，为评价CSVD及AD提供了广泛的潜在应用空间；如Dewenter A等^[9]发现MRI弥散成像可用来评价CSVD和AD白质损伤时的关键特征。

脑结构分析已应用在AD和CSVD的诊疗中，如Schirge PM等^[10]利用脑分割工具对AD与脑血管病患者WMH与认知障碍的关系；Tomassini S等^[11]发现结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，SMRI）可应用于包括AD在内的认知障碍性疾病。无论是基于图像自动分割算法的MR成像或SMRI对于设备的要求较高，广泛普及该技术的难度较大。脑分割系统则具有自动分割、处理速度快和结果准确的特点^[12]，本研究基于ADC值与脑分割建立机器学习模型来预测AD，具有硬件要求较低和临床操作简单的特点，相较于SMRI等花费巨大才能实现的检查技术，更易在基层医院临床工作中进行普及。

3.2 机器学习模型在CSVD与AD诊断及鉴别的应用价值

机器学习属于人工智能的分支，而人工智能联合预测模型来准确地预测疾病结果是现阶段发展的一个方向，如Nallapu BT等^[13]发现机器学习模型可以改进预测AD认知能力下降的试验设计；Ding HT等^[14]关注于AD的动态终身风险预测建立和更新评估，为患者提供终身准确的风险评估。但尚未有研究通过机器学习模型对CSVD与AD进行鉴别，为临床精准诊断提供参考；本研究分析了6种不同的机器学习模型对2种疾病鉴别临床应用价值，笔者查阅文献尚未发现相关报道。本研究发现极限梯度提升模型鉴别AD与中重度CSVD临床应用价值更高。

本研究基于SHAP值发现海马体积对于诊断AD价值更重要，可能是AD的主要病理特征为β淀粉样蛋白沉积，并引起神经元凋亡^[15]，导致相应结构体积改变；AD患者过磷酸化的tua蛋白升高，是神经原纤维缠结的结构基础。学习和记忆的结构基础是海马，当海马功能发生损害时会出现学习和记忆功能的丧失。Bouwman MMA等^[16]发现海马萎缩程度越严重，认知功能损害越明显；AD患者海马亚区的体积均小于对照组，tua蛋白高于对照组。上述结论也与本研究海马体积对诊断AD价值更高的结果重合，也证明了海马体积对AD诊断的重要性。

本研究的不足之处：①入组病例数目较少，并且样本不平衡可能影响模型的性能，今后将继续加大样本量深入探讨；②本研究采用的是单中心样本，缺乏多中心样本的进一步验证，望后续通过多中心研究验证模型效能，并推动其临床转化应用。

总之AD与中重度CSVD患者的影像学指标间存在差异；利用极限梯度提升模型用来预测AD时其综合诊断效能最好；SHAP值可对各预测因素进行识别，提高模型透明度。

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基金资助

重庆市潼南区科研资助项目(TK-2025-8)