沙库巴曲缬沙坦对高伴糖患者胰岛素抵抗及慢性炎症状态的影响

Effect of sacubitril/valsartan on insulin resistance and chronic inflammation in patients with hypertension and diabetes

摘要

目的 比较沙库巴曲缬沙坦与苯磺酸氨氯地平对2型糖尿病合并高血压（高伴糖）患者胰岛素抵抗、糖脂代谢、慢性炎症状态及早期肾损害的影响。 方法 选取2024年8月至2025年5月武警重庆总队医院门诊及住院患者120例，随机分为沙库巴曲缬沙坦组（试验组，60例）和苯磺酸氨氯地平组（对照组，60例），观察治疗12周后人体测量学指标、血压、糖脂代谢、基于C肽的稳态模型评估胰岛素抵抗指数［homeostasis model assessment of insulin resistance（C），HOMA-IR（C）］、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）及尿微量蛋白（microalbuminuria，MAU）等指标变化。 结果 最终完成研究随访的患者107例（试验组52例、对照组55例），2组患者降压幅度及达标率差异无统计学意义（P>0.05）。糖脂代谢参数改善幅度组间差异无统计学意义（P>0.05）。2组MAU下降幅度相似（P>0.05）。沙库巴曲缬沙坦组超重患者HOMA-IR（C）中位下降0.053（-0.006，0.096），CRP中位下降2.37（0.49，5.17） mg/L，均优于对照组（P<0.05）；偏相关分析显示，试验组患者ΔHOMA-IR（C）与ΔCRP呈中度正相关（r=0.334，P=0.031），且该关联独立于体质量、血压及糖脂代谢变化。 结论 沙库巴曲缬沙坦在降压效果与氨氯地平相当的基础上，可能经“胰岛素-炎症轴”独立改善胰岛素抵抗并降低炎症，对超重患者尤为明显，但未观察到额外肾脏早期获益。本研究为高血压合并糖尿病患者选择兼具降压与抗炎药物提供了新的参考。

Abstract

Objective To investigate the effect of sacubitril/valsartan versus amlodipine besylate on insulin resistance，glucose and lipid metabolism，chronic inflammation，and early kidney injury in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. Methods A total of 120 outpatients and inpatients who were treated in Chongqing Armed Police Corps Hospital from August 2024 to May 2025 were enrolled and randomly divided into sacubitril/valsartan group and amlodipine besylate group，with 60 patients in each group. The two groups were observed in terms of the changes in anthropometric parameters，blood pressure，glucose and lipid metabolism，C-peptide-based homeostasis model assessment of insulin resistance［HOMA-IR（C）］，C-reactive protein（CRP），and urinary microalbumin（MAU） after 12 weeks of treatment. Results Finally 107 patients（52 in the experimental group and 55 in the control group） completed follow-up，and there were no significant differences between the two groups in the degree of reduction in blood pressure and the rate of reaching the standard（P>0.05）. There were also no significant differences in the degree of improvements in parameters for glucose and lipid metabolism between the two groups（P>0.05）. The two groups showed a similar degree of reduction in MAU（P>0.05）. In the sacubitril/valsartan group，overweight patients had a median reduction of 0.053（-0.006，0.096） for HOMA-IR（C） and a median reduction of 2.37（0.49，5.17） mg/L for CRP，both of which were significantly better than the values in the control group（P<0.05）. The partial correlation analysis showed a moderate positive correlation between ΔHOMA-IR（C） and ΔCRP（r=0.334，P=0.031），which was independent of the changes in body weight，blood pressure，and glucose and lipid metabolism. Conclusion In addition to a comparable effect to amlodipine in reducing blood pressure，sacubitril/valsartan can independently improve insulin resistance and reduce inflammation via an “insulin-inflammation axis”，especially in overweight patients，while extra early renal benefit is not observed. This study provides a new reference for selecting drugs with both antihypertensive and anti-inflammatory properties in patients with hypertension and diabetes.

Graphical abstract

关键词

糖尿病 / 高血压 / 沙库巴曲缬沙坦 / 胰岛素抵抗

Key words

diabetes mellitus / hypertension / sacubitril/valsartan / insulin resistance

目前我国糖尿病患病形势严峻^[1-2]，且常伴高血压、脂代谢异常、超重及肥胖等多种慢性疾病^[3]。此外近年来原发性高血压患病率也大幅增加^[4]，高伴糖患病率更是超过60%^[5]，动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）风险日益加剧，严重影响糖尿病患者预后。单纯强化降糖对心脑血管疾病终点事件改善作用有限，综合管理治疗是大势所趋。研究发现，糖尿病和高血压有相似的发病基础，如胰岛素抵抗、机体慢性炎症状态等^[6-7]，对其改善有利于综合管理。沙库巴曲缬沙坦是具有脑啡肽酶和血管紧张素双重抑制作用的一种新型降压药^[8]。抑制脑啡肽酶和血管紧张素可拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）及交感神经系统活性，或可通过缓解慢性低度炎症，削弱炎性介质对胰岛素信号通路的干扰，进而改善胰岛素抵抗^[9-11]。

本研究采用随机、开放、阳性对照设计，前瞻性纳入我院住院及门诊高血压合并2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者。对比沙库巴曲缬沙坦与苯磺酸氨氯地平治疗前后血压、人体测量、体质指数（body mass index，BMI）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）、血脂、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、空腹C肽（fasting C-peptide，FCP）、胰岛素抵抗及炎症指标、肾脏早期靶器官损害变化，以评估前者能否提升胰岛素敏感性、减轻炎症，为高伴糖患者优化降压提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料

纳入2024年08月至2025年05月于武警重庆总队医院门诊或住院的高伴糖患者120例。通过随机数字表法将120例受试者均分为2组：沙库巴曲缬沙坦组（试验组）与苯磺酸氨氯地平组（对照组），每组各60例（样本量设定允许<20%脱失率）。本研究经中国武装警察部队重庆总队医院伦理委员会审核批准实施[批件号：（2023）伦理临审第（WJ-231015）号]，所有受试者均签署知情同意书。本研究已通过中国临床试验注册中心进行注册（注册号：ChiCTR2400088532）。

1.1.2 纳入标准

①T2DM；②原发性高血压病1~2级患者；③年龄≥18岁；④19 kg/m² ≤BMI≤30 kg/m²；⑤符合沙库巴曲缬沙坦或苯磺酸氨氯地平用药适应症；⑥受试者充分知晓试验流程，自愿遵守方案并签署知情同意书。

1.1.3 排除标准

①严重糖尿病急性并发症；②妊娠或哺乳期患者；③重度肝肾功能损伤者；④急性心脑血管事件发作期；⑤既往使用过胰岛素增敏剂，胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）或二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB）类降压药物，糖皮质激素等对血糖有影响的药物；⑥经研究者判断，存在任何可能妨碍受试者完成试验或显著增加其风险的其他情形。

1.2 方法

1.2.1 试验方法

采用PASS 15.0软件进行本研究的样本量估算。研究以C肽的稳态模型评估胰岛素抵抗指数[homeostasis model assessment of insulin resistance（C），HOMA-IR（C）]为主要研究参数，根据前期预实验结果及文献报道，预估主要研究参数为非正态分布数据，设定检验效能：1-β=0.8，检验水准：α=0.05，中心参数Mu=1.6，变异度σ=3，Tukey分布：偏度值=0.2、延伸度=0.1，采用双侧检验、两独立样本Mann-Whitney-Wilcoxon test样本量估算方法，计算样本量值为：N1=47，N2=47，实际检验效能0.815；考虑20%脱失率后样本量：N1=59，N2=59，最终确定样本量：每组60例。将符合入排标准、筛选合格者采用随机数字表法按照1∶1比例进行分组（每组60例）。2组患者在常规降糖、调脂方案的基础上，试验组给予沙库巴曲缬沙坦片（北京诺华100 mg*14），对照组给予苯磺酸氨氯地平片（重庆科瑞5 mg*28）。2组患者均根据血压情况逐渐调整降压药物剂量；收集2组服用降糖药物的病史信息。2组患者均需接受“糖尿病低脂低盐”饮食及运动教育指导。在整个教育指导治疗期间，患者的非药物治疗采用指南推荐的干预方案（适当参加锻炼，避免突然或长期的过量饮酒）。本试验治疗观察期为12周，共有2次访视，包括筛选入组期（0周）、治疗干预后的随访期（12周）。

1.2.2 数据采集

受试者在采血访视当日须在空腹和未用药状态下到研究中心由专人现场完成问诊、体格检查及所有检查和操作。收集年龄、性别、糖尿病和高血压病史及用药史、家族史，人体测量指标：身高、体质量、BMI、腰围（waist circumference，WC）、身高腰围比（waist-to-height ratio，WHtR ），血压：收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）；同时采集其前臂静脉血于我院检验科检测血脂：甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high⁃density lipoprotein⁃cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low⁃density lipoprotein⁃cholesterol，LDL-C）；HbA_1c；FPG；FCP；基于FCP的稳态模型评估β细胞功能指数[homeostasis model assessment of β-cell function（C），HOMA-β（C）]；HOMA-IR（C）；C肽指数（C-peptide index，CPI）；炎症指标：C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）CRP；尿微量蛋白（microalbuminuria，MAU）。计算BMI公式：BMI=体质量（kg）/身高²（m²），糖尿病人群基于FCP的HOMA-β计算公式^[12]：HOMA-β（C）=0.27×FCP（pmol/L）/[FPG（mmol/L）-3.5]；糖尿病人群基于FCP的HOMA-IR计算公式^[13-14]：HOMA-IR（C）=1.5+FCP（ng/mL）×FPG（mg/dL）/2 800、CPI=FCP（ng/mL）/FPG（mmol/L）×100；C肽的单位换算^[15]：1 nmol/L=1 000 pmol/L=3 ng/mL；血糖的单位换算：1 mmol/L=18 mg/dL。

1.2.3 评估指标

主要评估指标：胰岛功能：ΔHOMA-IR（C）、ΔHOMA-β（C）、ΔCPI；慢性炎症：ΔCRP；次要评估指标：糖代谢：ΔHbA_1c、ΔFPG、ΔFCP；脂代谢：ΔTC、ΔTG、ΔLDL-C、ΔHDL-C；人体测量：Δ体质量、ΔBMI、Δ腰围、Δ腰高比；血压：ΔSBP、ΔDBP、血压达标率；早期肾损害：ΔMAU；探索性分析：ΔHOMA-IR（C）与ΔCRP、ΔMAU的偏相关（控制体质量、血压、糖脂变化）；安全性评价：记录所有不良事件，包括新发症状、体征异常及实验室指标异常的情况。

1.3 统计学方法

数据用SPSS 31.0处理分析。数据分布形态采用Shapiro-Wilk检验；正态分布的计量资料以均数±标准差（$\bar{x} \pm s$）表示，偏态分布的计量资料以用中位数（四分位数）[M_d （P₂₅，P₇₅）]表示；计数资料以例（%）表示。组间比较：正态数据用独立样本t检验，偏态数据用Mann-Whitney U检验；组内比较：正态数据用配对t检验，偏态数据用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料率的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法检验；指标间相关性检验采用偏相关分析；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较

研究周期共12周，最终共107例完成随访并纳入分析：试验组52例（随访保留率86.7%），对照组55例（随访保留率91.7%）。2组间患者在病程、性别、年龄、身高、体质量、BMI 、WC、WHtR、SBP、DBP、HbA_1c、FPG、FCP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、MAU、CRP等基线资料差异均无统计学意义（P>0.05，见表1）。

2.2 2组患者合并疾病、用药情况

2组间患者合并疾病：高血脂、ASCVD、糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）、慢性肾脏病，合并用药：调脂药物、抗血小板治疗药物、保肾类药物、改善循环类中成药、营养神经类药物，糖尿病用药：胰岛素、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类或非磺脲类促泌剂、双胍类、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i）等病史比较均无差异（P>0.05，表2），组间具有可比性。2组治疗稳定期降压药物使用剂量存在统计学差异（P<0.001），对照组多数给予低剂量苯磺酸氨氯地平（2.5~5 mg/d）治疗，而试验组则以高剂量沙库巴曲缬沙坦（200 mg/d）为主，见表2。

2.3 2组患者人体测量指标、血压及脂代谢比较

2组患者经12周治疗后体质量、BMI、WC、WHtR、HDL-C较前无明显变化（均P>0.05），SBP、DBP、TC、TG、LDL-C均有明显下降（均P<0.05）（表3）。试验组ΔSBP中位下降10（1，35） mmHg，ΔDBP中位下降4（-5，18） mmHg，对照组ΔSBP中位下降11（2，25） mmHg，ΔDBP中位下降5（-2，12） mmHg，2组治疗后血压下降幅度无显著差异（均P>0.05，表4）。设定以<130/80 mmHg 为达标值：2组治疗前后血压达标率比较：试验组达标率由23.1%升至42.3%，前后差异显著（χ²=4.370，P=0.037）；对照组由7.3%升至29.1%，亦有统计学意义（χ²=8.800，P=0.003）；2组治疗后达标率比较无统计学差异（χ²=2.039，P=0.153）；见图1A。

试验组ΔTC中位下降0.5（-0.31，1.05） mmol/L，ΔTG中位下降0.14（-0.17，0.71） mmol/L，ΔLDL-C中位下降0.24（-0.12，0.67） mmol/L，对照组ΔTC中位下降0.27（-0.20，1.21） mmol/L，ΔTG中位下降0.34（-0.13，0.96） mmol/L，ΔLDL-C中位下降0.28（-0.09，1.10） mmol/L；2组治疗后ΔTC、ΔTG、ΔLDL-C下降幅度比较无显著差异（P>0.05，见表4）。

2.4 2组患者血糖、胰岛素抵抗相关指标、尿微量蛋白及炎症指标比较

2.4.1 2组糖代谢及胰岛素抵抗指标比较

2组患者经12周治疗后HbA_1c、FCP、HOMA-IR（C）均较治疗前下降，治疗前后组内比较差异有统计学意义（均P<0.05），试验组治疗后FPG下降有统计学差异（P<0.05），对照组FPG较治疗前无明显变化（P>0.05），2组治疗后HOMA-β（C）、CPI较治疗前无明显变化（P>0.05）。2组治疗后FCP、HOMA-IR（C）组间有明显差异（均P<0.05），HbA_1c组间无明显差异（P>0.05），见表3。

试验组ΔHbA_1c中位下降0.2（0.00，0.87）%，ΔFPG中位下降0.63（-0.48，2.37）mmol/L；对照组ΔHbA_1c中位下降0.2（0.2，1.8）%，ΔFPG中位下降0.43（-0.80，1.92）mmol/L；2组治疗前后ΔHbA_1c、ΔFCP、ΔHOMA-IR（C）、ΔHOMA-β（C）、ΔCPI的差值比较均无明显变化（P>0.05），治疗组ΔCRP差值较对照组明显改善（P<0.05），见表4。

设定以HbA_1c<7%、FPG<7.0 mmol/L为达标线：试验组 HbA_1c达标率与FPG达标率均呈上升趋势，但未达显著（均P>0.001）；对照组HbA_1c达标率提升显著（P<0.001），FPG达标率呈升高趋势（P=0.252）。治疗前后2组HbA_1c达标率比较:试验组HbA_1c达标率由48.1%升至59.6%（χ²=1.393，P=0.238），对照组HbA_1c达标率由32.7%升至67.3%，差异显著（χ²=11.786，P<0.001），治疗后HbA_1c组间比较无显著差异（χ²=0.389，P=0.533）；治疗前后2组FPG达标率比较：试验组FPG由46.2%升至63.5%，均呈上升趋势但无统计学意义（χ²=3.144，P=0.076）；对照组FPG由41.8%升至52.7%，趋势上升但未达显著（χ²=1.313，P=0.252），治疗后两组FPG组间达标率比较无显著差异（χ²=1.264，P=0.261）；见图1B、1C。

2.4.2 2组尿微量蛋白、CRP变化

2组患者经12周治疗后MAU、CRP均较治疗前明显下降，组内前后比较有统计学差异（均P<0.05），2组治疗后CRP组间比较有明显差异（均P<0.05），见表3。2组治疗前后ΔMAU的差值比较明显变化（P>0.05），治疗组ΔCRP的差值较对照组明显下降（P<0.05），见表4。

2.4.3 2组超重患者胰岛素抵抗相关指标、尿微量蛋白及CRP变化

将2组患者按照BMI≥24 kg/m²分为超重亚组，BMI<24 kg/m²分为正常体质量亚组。亚组分析提示在超重患者中，2组患者FPG、MAU均较治疗前下降（均P<0.05），对照组经苯磺酸氨氯地平降压治疗后HOMA-IR（C）、FCP、CPI、CRP治疗前后比较均无明显变化（均P>0.05）。试验组经沙库巴曲缬沙坦降压治疗后FCP、HOMA-IR（C）、CRP均明显下降（均P<0.05），试验组CPI治疗前后无显著变化（P>0.05）。对照组HOMA-β（C）明显升高（P=0.02），试验组HOMA-β（C）有升高趋势，但差异尚未达统计学意义（P=0.99）。试验组超重患者经沙库巴曲缬沙坦降压治疗后HOMA-IR（C）、FCP、CRP差值较对照组明显改善（均P<0.05），见表5。试验组超重患者ΔFCP中位下降0.8（-0.35，2.50） ng/mL，ΔHOMA-IR（C）中位下降0.053（-0.006，0.096），ΔCRP中位下降2.37（0.49，5.17）mg/L均有统计学差异（均P<0.05），见表6。

2.5 2组患者胰岛素抵抗相关指标与尿微量蛋白、炎症指标变化的关系

控制Δ体质量、Δ腰围、Δ收缩压、Δ舒张压、Δ糖化、ΔFPG、ΔTC、ΔTG、ΔHDL、ΔLDL等混杂因素后，对照组患者胰岛素抵抗改善程度（ΔHOMA-IR）与尿微量白蛋白改善程度（ΔMAU）之间无独立线性相关（r=0.048，P=0.756），与CRP改善程度（ΔCRP）之间同样不存在线性相关（r=0.188，P=0.217）；试验组患者胰岛素抵抗改善程度（ΔHOMA-IR）与尿微量白蛋白下降（ΔMAU）无独立线性关联（r=0.128，P=0.418），但与炎症下降（ΔCRP）存在正相关（r=0.334，P=0.031）。

2.6 2组患者治疗前后不良事件评价

治疗期间主要不良事件发生率2组相近（Fisher精确检验均P>0.05），包括尿路感染：对照组3例（5.46%），试验组2例（3.85%），P=0.527；尿酮体阳性：对照组1例（1.82%），试验组1例（1.92%），P=0.743；肝功能异常：对照组1例（1.82%），试验组1例（1.92%），P=0.743；尿酸升高：对照组2例（3.64%），试验组1例（1.92%），P=0.521；B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）升高：对照组2例（3.64%），试验组3例（5.77%），P=0.473；低血糖：对照组2例（3.64%）、试验组3例（5.77%），P=0.473。2组泌尿系统感染、尿酮体阳性患者均有SGLT2i使用史，肝功能异常患者均有代谢性脂肪性肝病病史，血尿酸水平升高者有痛风或慢性肾脏病病史，BNP升高者有心功能不全病史，均与实验用降压药无直接因果关系。2组均无严重低血糖事件发生。

3 讨论

脑啡肽酶（neprilysin，NEP）为锌依赖型膜结合金属肽酶，广泛表达于中枢、肾脏及血管内皮，可水解利钠肽、血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）、内皮素等多种血管活性肽^[15-16]。NEP 抑制剂阻断内源性利钠肽的分解，提升其浓度，从而扩张血管、促钠水排泄、提高肾小球滤过率，并抑制 RAAS 与交感神经活性，实现降压和缓解心衰^[17]。胰岛素抵抗与慢性低度炎症共同驱动糖尿病和高血压发生进展，AngⅡ升高与胰岛素抵抗密切相关；NEP抑制剂通过利钠肽降解减少、RAAS及交感神经活性抑制、减轻炎症，阻断这一病理环节^[18]；缬沙坦阻断RAAS，增强胰岛素信号级联反应，联合沙库巴曲缬沙坦抑制NEP，进一步降低AngⅡ、减轻炎症，减少对磷脂酰肌醇-3-激酶通路的干扰，从而协同拮抗RAAS与交感神经活性，改善胰岛素敏感性^[19-20]，更有利于高伴糖患者综合管理。

研究结果显示，在原发性高血压1~2级患者中，本研究剂量下沙库巴曲缬沙坦与苯磺酸氨氯地平的降压幅度及达标率相当，且对体质量、BMI、WC、WHtR无不良影响。经生活方式指导以及规律降糖、调脂治疗后，2组患者糖脂代谢均得到显著改善，2组在HbA_1c降幅、FPG降幅、治疗后HbA_1c达标率及FPG达标率无差异的基础上，试验组治疗后FCP、HOMA-IR（C）较对照组下降，尤其是超重患者下降更多。提示沙库巴曲缬沙坦可能缓解高伴糖患者胰岛素抵抗，超重人群获益更明显，且该效应可能不依赖于血糖、血压或血脂的降低。与Jordan J等 ^[21] 发现沙库巴曲缬沙坦提高肥胖高血压患者胰岛素敏感性的结论一致。

本研究中2组患者经规范的常规糖尿病肾病治疗后，ΔMAU下降幅度相似，提示沙库巴曲缬沙坦在本研究剂量与疗程内未表现出额外的肾脏获益，可能与入选人群早期肾病比例较高、疗程相对较短有关，仍需更大样本和更长随访验证。另外，MAU下降的调控机制可能更依赖于肾脏血流动力学或肾小球囊内压的变化，而非单纯胰岛素敏感性的提升^[22]。虽2组患者治疗后CRP均有所下降，但试验组经沙库巴曲缬沙坦片治疗后CRP下降幅度更大，提示沙库巴曲缬沙坦片可能在改善患者慢性炎症状态方面更具优势，这一现象在超重患者中更为明显。

相关性分析发现在控制了BMI变化、腰围变化、血压变化及糖脂代谢的混杂影响之后，仍观察到ΔHOMA-IR与ΔCRP独立相关，为“胰岛素-炎症轴”^[23]提供了可能的人群参考证据，即胰岛素敏感性提升本身即可降低慢性炎症，而非完全依赖体质量或血糖下降。该机制与GLP-1RA和SGLT2i的临床研究结论类似^[24-25]，在HbA_1c或体质量降幅相似时，GLP-1RA和SGLT2i等药物仍显著降低CRP和白介素-6（interleukin-6,IL-6），提示其抗炎益处部分通过改善胰岛素信号通路而非单纯依赖代谢参数变化。此外，RAAS抑制剂（如替米沙坦）兼具过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）部分激动作用，可在降压同时增强胰岛素敏感性并抑制核因子κB介导的炎症反应^[26]。因此，对于以慢性炎症和胰岛素抵抗为核心表型的高伴糖患者，优先选择兼具“胰岛素-炎症轴”调节作用的药物（如沙库巴曲缬沙坦、GLP-1RA、SGLT2i或具有PPARγ部分激动作用的 ARB），可能在降压之外获得额外的心血管与代谢获益。

此外，本研究存在以下局限性：①单中心设计，样本量有限，12周干预仅能反映早期代谢表型，无法预测硬终点；②炎症指标仅检测了CRP，未覆盖IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）等完整炎症谱；③以HOMA-IR（C）作为“金标准”高胰岛素-正葡萄糖钳夹评价胰岛素抵抗的替代指标，虽然C肽不受外源胰岛素干扰，但仍受空腹时间、β细胞储备及磺脲类残余刺激影响，可能低估组间差异。尽管我们采用连续入组、中心实验室（同一设备/试剂）、第三方质控（数据录入、分析）、预先注册（ChiCTR2400088532）等措施，最大程度降低偏倚影响，但本研究本质上属于探索性试验（pilot RCT），旨在生成假设、估算效应量、验证流程，不能完全确立因果关系。后续还需开展多中心、钳夹金标准试验，以及心血管-肾脏事件为终点的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），进一步验证ARNⅠ的长期代谢与硬终点获益。

4 总结与展望

本研究证实沙库巴曲缬沙坦片在本研究剂量下降压效果与苯磺酸氨氯地平片相当，且对体重、BMI、WC等人体测量学指标无不良影响。并可能经“胰岛素-炎症轴”独立改善胰岛素抵抗并降低CRP。对于以慢性炎症和胰岛素抵抗为核心表型的高伴糖患者，可考虑优先选用兼具RAAS抑制与胰岛素-炎症轴调节作用的药物，如沙库巴曲缬沙坦片等，在降压之外可能获得代谢与心血管额外获益。未来还需要更大样本量、更长随访时间的研究验证，并深入机制探索，以验证其硬终点获益并推动抗炎-代谢一体化精准治疗的发展。

参考文献

[1] 廖　涌. 中国糖尿病的流行病学现状及展望[J]. 重庆医科大学学报，2015，40（7）：1042-1045．

[2] Liao Y. Epidemiology and research advances in diabetes mellitus in China[J]. J Chongqing Med Univ，2015，40（7）：1042-1045．

[3] 尹经霞，余　丽，蒲丹岚，等. 《中国糖尿病防治指南（2024版）》解读[J]. 重庆医科大学学报，2025，50（5）：557-564．

[4] Yin JX， Yu L， Pu DL，et al. Interpretation of the China guidelines for the prevention and treatment of diabetes（2024 edition）[J]. J Chongqing Med Univ，2025，50（5）：557-564．

[5] Fang Lyu 1，Xiaoling Cai 1，Chu Lin,et al. Cardiovascular risk profile and clinical characteristics of diabetic patients： a cross-sectional study in China[J]. 2021，135（3）：295-300．

[6] 刘明波，何新叶，杨晓红，等. 《中国心血管健康与疾病报告2024》要点解读[J]. 临床心血管病杂志，2025，41（7）：492-511．

[7] Liu MB， He XY， Yang XH，et al. Interpretation of annual report on cardiovascular health and diseases in China 2024[J]. J Clin Cardiol，2025，41（7）：492-511．

[8] 中华医学会内分泌学分会，中国内分泌代谢病专科联盟. 中国糖尿病合并慢性肾脏病临床管理共识[J]. 中华内分泌代谢杂志，2024，40（6）：455-461．

[9] Chinese Society of Endocrinology，China Endocrine and Metabolic Disease Specialist Alliance. Consensus on clinical management of diabetes mellitus complicated with chronic kidney disease in China[J]. Chin J Endocrinol Metab，2024，40（6）：455-461．

[10] Yuan Y， Isasi CR， Al-Rousan T，et al. Associations of concurrent hypertension and type 2 diabetes with mortality outcomes： a prospective study of U. S. adults[J]. Diabetes Care，2025，48（7）：1241-1250．

[11] Zhang P， Mo DG， Zeng WH，et al. Association between triglyceride-glucose related indices and all-cause and cardiovascular mortality among the population with cardiovascular-kidney-metabolic syndrome stage 0-3： a cohort study[J]. Cardiovasc Diabetol，2025，24（1）：92．

[12] McMurray JJV， Jackson AM， Lam CSP，et al. Effects of sacubitril-valsartan versus valsartan in women compared with men with heart failure and preserved ejection fraction： insights from PARAGON-HF[J]. Circulation，2020，141（5）：338-351．

[13] Esser N， Barrow BM， Choung E，et al. Neprilysin inhibition in mouse islets enhances insulin secretion in a GLP-1 receptor dependent manner[J]. Islets，2018，10（5）：175-180．

[14] Willard JR， Barrow BM， Zraika S. Improved glycaemia in high-fat-fed neprilysin-deficient mice is associated with reduced DPP-4 activity and increased active GLP-1 levels[J]. Diabetologia，2017，60（4）：701-708．

[15] 梁伟强，彭振鹏，高进云，等. 磁共振胰腺脂肪定量测定预测糖耐量异常及2型糖尿病[J]. 中山大学学报（医学科学版），2021，42（2）：250-256.

[16] Liang WQ， Peng ZP， Gao JY，et al. Pancreatic fat quantification by MRI：potential biomarker of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes[J]. J Sun Yat-sen Univ（Med Sci），2021，42（2）：250-256．

[17] 中华医学会糖尿病学分会胰岛β细胞学组，江苏省医学会内分泌学分会. 2型糖尿病胰岛β细胞功能评估与保护临床专家共识[J]. 中华糖尿病杂志，2022，14（6）：533-543．

[18] β-Cell Function Study Group of Chinese Diabetes Society，Endocrinology Branch of Jiangsu Medical Association. Clinical experts' consensus on evaluation and protection of islet β-cell function in type 2 diabetes mellitus[J]. Chin J Diabetes Mellit，2022，14（6）：533-543．

[19] Kosovski IB， Ghiga D， Ciurea CN，et al. Evaluation of fasting glucose-insulin-C-peptide-derived metabolic indices for identifying metabolic syndrome in young，healthy adults[J]. Nutrients，2024，16（13）：2135．

[20] 李　霞，周智广，亓海英，等. 用空腹C肽代替胰岛素改良Homa公式评价胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能[J]. 中南大学学报（医学版），2004，29（4）：419-423．

[21] Li X， Zhou ZG， Qi HY，et al. Evaluation of insulin resistance and islet β cell function by using fasting C peptide instead of insulin to improve Homa formula[J]. J Cent South Univ Med Sci，2004，29（4）：419-423．

[22] Thakur S， Mohanty P， Jadhav MS，et al. A perspective on the development of small molecular neprilysin inhibitors （NEPi） with emphasis on cardiorenal disease[J]. Eur J Med Chem，2024，280：116932．

[23] Sankhe R， Pai SRK， Kishore A. Tumour suppression through modulation of neprilysin signaling： A comprehensive review[J]. Eur J Pharmacol，2021，891：173727．

[24] Chrysant SG. Pharmacokinetic，pharmacodynamic，and antihypertensive effects of the neprilysin inhibitor LCZ-696： sacubitril/valsartan[J]. J Am Soc Hypertens，2017，11（7）：461-468．

[25] Kittelson KS， Junior AG， Fillmore N，et al. Cardiovascular-kidney-metabolic syndrome—An integrative review[J]. Prog Cardiovasc Dis，2024，87：26-36.

[26] Ruilope LM， Dukat A， Böhm M，et al. Blood-pressure reduction with LCZ696，a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin： a randomised，double-blind，placebo-controlled，active comparator study[J]. Lancet，2010，375（9722）：1255-1266．

[27] 余舒杰，刘定辉，宋志明，等. 高血压及高血压合并糖尿病的患者血浆可溶性NRP-1与SOD浓度的变化[J]. 中山大学学报（医学科学版），2021，42（1）：81-86.

[28] Yu SJ， Liu DH， Song ZM，et al. Change of plasma level of soluble NRP-1 and SOD in hypertensive patients and hypertensive diabetic patients[J]. J Sun Yat-sen Univ（Med Sci），2021，42（1）：81-86.

[29] Jordan J， Stinkens R， Jax T，et al. Improved insulin sensitivity with angiotensin receptor neprilysin inhibition in individuals with obesity and hypertension[J]. Clin Pharmacol Ther，2017，101（2）：254-263．

[30] 胰岛素抵抗状态下胰高糖素对肝脏代谢的调节机制[J]. 重庆医科大学学报，2025，50（9）：1178-1186.

[31] Regulatory mechanism of glucagon on liver metabolism in insulin resistance state[J]. J Chongqing Med Univ，2025，50（9）：1178-1186.

[32] Witkowska-Sędek E， Pyrżak B. Chronic inflammation and the growth hormone/insulin-like growth factor-1 axis[J]. Cent Eur J Immunol，2020，45（4）：469-475．

[33] 孙　梦，钟　杨，杨涵珺，等. 地黄梓醇抗糖脂代谢紊乱相关疾病及其机制的研究进展[J]. 重庆医科大学学报，2025，50（7）：849-859.

[34] Sun M， Zhong Y， Yang HJ，et al. Research progress on the anti-glycolipid metabolism disorder effects of catalpol and its mechanism[J]. J Chongqing Med Univ，2025，50（7）：849-859.

[35] Hogan AE， Davis C， Jenkins BJ，et al. Repurposing metabolic drugs as anti-inflammatory agents[J]. Trends Endocrinol Metab，2025：S1043-S2760（25）00149-3．

[36] Ayza MA， Zewdie KA， Tesfaye BA，et al. Anti-diabetic effect of telmisartan through its partial PPARγ-agonistic activity[J]. Diabetes Metab Syndr Obes，2020，13：3627-3635．

基金资助

重庆市自然科学基金资助项目(CSTB2022NSCQ-MSX1271)

重庆市卫健委中医科研资助项目(2024WSJK192)

重庆市南岸区科卫联合医学科研资助项目(2023-03)