基于过渡金属纳米平台的CDT在肿瘤联合治疗中的应用进展

Advances in the application of chemodynamic therapy based on transition metal nanoplatforms in combined cancer therapy

摘要

化学动力学疗法（chemodynamic therapy，CDT）是一种新型的抗肿瘤策略，利用CDT试剂通过芬顿/类芬顿反应将肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中的过氧化氢（hydrogen peroxide，H₂O₂）转化为具有高细胞毒性的羟基自由基，从而杀伤肿瘤细胞。这种治疗策略具有选择性高、不良反应低等优点。然而，由于TME的复杂性，单一CDT面临着pH限制、H₂O₂不足和谷胱甘肽（glutathione，GSH）干扰的问题。近年来，联合治疗策略被证明具有协同增效、降低单一治疗毒性等优点，基于CDT的联合治疗策略得到了广泛发展。本文分析了过渡金属纳米平台（transition metal nanoplatforms，TMNPs）在CDT中的作用机制，并从TME特点的角度描述了CDT受到的限制与解决方法。同时，总结了基于TMNPs的CDT与其他新型肿瘤治疗策略的联合治疗方式，以及当前面临的挑战与未来展望。

Abstract

Chemodynamic therapy（CDT） is a novel antitumor strategy that uses CDT agents to convert H₂O₂ in tumor microenvironment（TME） into highly cytotoxic hydroxyl radicals via Fenton/Fenton-like reactions，thereby killing tumor cells. This treatment strategy has the advantages of high selectivity and low side effects. However，due to the complexity of TME，CDT monotherapy faces challenges such as pH limitation，insufficient H₂O₂，and glutathione interference. Recent studies have confirmed that combined treatment strategies can improve the efficacy of monotherapy in a synergistic manner and reduce the toxicity of monotherapy，and CDT-based combined treatment strategies have achieved extensive development. This article analyzes the mechanism of action of transition metal nanoplatforms in CDT and describes the limitations of CDT and related solutions from the perspective of the characteristics of TME. Meanwhile，this article also summarizes the combination of CDT based on TMNPs with other novel therapeutic strategies for tumor，as well as current challenges and future prospects.

Graphical abstract

关键词

过渡金属 / 纳米平台 / 肿瘤微环境 / 化动力疗法 / 联合治疗

Key words

transition metals / nanoplatforms / tumor microenvironment / chemodynamic therapy / combined therapy

癌症仍是全球威胁人类健康的最致命疾病之一^[1]。传统的治疗方法，如手术治疗、化疗和放疗具有易复发和毒副作用大的局限性。因此亟待开发具有生物安全性良好、肿瘤选择性高和疗效显著的新型治疗策略。近年来，基于肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的特征（主要包括缺氧、酸性和较高浓度的H₂O₂），纳米技术被引入以增加细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）含量，利用过渡金属纳米平台（transition metal nanoplatforms，TMNPs）介导的芬顿（Fenton）和/或类芬顿（Fenton-like）反应、金属催化反应和类酶催化反应进行肿瘤的化学动力学治疗（chemodynamic therapy，CDT）^[2]。CDT是一种新兴的诱导肿瘤细胞氧化损伤的强有力手段，以其肿瘤选择性高、副作用低、不需外部刺激、可调节TME和低成本的优点而受到广泛关注^[3-4]。其核心原理是通过Fe²⁺催化的Fenton反应或其他金属离子、配体及过氧化物参与的Fenton-like反应生成强氧化性自由基•OH，诱导肿瘤细胞氧化损伤^[5]。尽管拥有众多优点，单一的CDT在向临床应用的转化过程中仍具有很多局限性，包括TME的pH限制、反应底物浓度不足和还原性物质削弱疗效等^[6]。与此同时，光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）、光热治疗（photothermal therapy，PTT）、声动力疗法（sonodynamic therapy，SDT）等新型治疗策略因具有副作用小，空间选择性强和较好保护正常组织功能等特点，已成为拥有巨大潜力的肿瘤治疗手段^[7]。最重要的是，这些新型治疗策略与CDT之间存在协同效应，联合应用可有效克服单一策略的不足，提升治疗效果。TMNPs因其特殊的理化性质（如催化活性、近红外吸收、可成像等），在基于各种新型治疗手段的肿瘤联合治疗中展现出了巨大潜力。本文总结了TMNPs在肿瘤CDT中的作用机制、TME对CDT的影响以及TMNPs在癌症治疗中与其他新型治疗策略的联合应用，并讨论了TMNPs面临的挑战和解决方案（图1）。

1 TMNPs在CDT中的作用机制

CDT是一种新兴的肿瘤治疗策略，它利用TME响应性纳米试剂催化芬顿化学相关反应的发生^[8]，从而产生•OH，并通过氧化损伤、线粒体功能障碍、激活多种死亡通路及重塑TME等多途径杀伤肿瘤细胞，这种治疗策略在国内最早由Zhang C等^[9]于2016年提出。

通过催化产生•OH，引起氧化应激水平的提高是CDT应用在肿瘤治疗领域的核心步骤。根据催化产生•OH的方式，已经报道了3种类型的化学动力学反应，它们分别是Fenton/Fenton-like反应、酶催化和哈伯-韦斯（Haber-Weiss）反应^[10]。对于经典的芬顿反应，它的反应过程可以简单地总结为以下步骤。首先，Fe²⁺与H₂O₂之间产生•OH、Fe³⁺和中间产物OH^-。然后，生成的Fe³⁺可再次与H₂O₂反应，并被还原成Fe²⁺（与第一步反应共同形成了一个Fe²⁺/Fe³⁺循环），同时产生中间产物•OOH和H⁺。Fe²⁺+H₂O₂→Fe³⁺+•OH+OH^-，Fe³⁺+H₂O₂→Fe²⁺+•OOH+H⁺。值得注意的是，一些重要因素可能会降低反应效率，比如①H₂O₂的供应；②最适pH范围；③氢氧化铁沉淀的生成^[11]。此外，在TME中，还需要考虑肿瘤细胞氧化还原平衡机制对芬顿反应的削弱作用^[12]。与经典芬顿反应类似，但使用其他金属离子（如Cu⁺、Co²⁺、Mn²⁺等），而非铁离子作为催化剂，催化H₂O₂产生•OH的过程被称为Fenton-like反应^[13]，这类反应方程可被描述为：Cu⁺+H₂O₂→Cu²⁺+•OH+OH^-，Co²⁺+H₂O₂→Co³⁺+•OH+OH^-，Mn²⁺+H₂O₂→Mn³⁺+•OH+OH^-等。

除了Fenton/Fenton-like反应外，酶催化和Haber-Weiss反应也参与了CDT。其中，酶催化化学动力学反应类型依靠纳米平台表现出的酶特性，如过氧化物酶样（peroxidase-like，POD-like）活性、过氧化氢酶样（catalase-like，CAT-like）活性、辣根过氧化物酶样（horseradish peroxidase-like，HRP-like）活性、谷胱甘肽过氧化物酶样（glutathione peroxidase-like，GPx-like）活性等，多种类酶活性有助于协同催化•OH生成和谷胱甘肽（glutathione，GSH）消耗以增强治疗效果。而Haber-Weiss反应是指在铁催化剂存在下，•O₂^-与H₂O₂反应生成•OH。通过诱导大量ROS的产生来打破氧化还原平衡，用于肿瘤治疗。其反应步骤可以简化为：Fe³⁺+•O₂^- →Fe²⁺ O₂，Fe²⁺+H₂O₂→Fe³⁺+•OH+OH^-。最终得到：•O₂^- +H₂O₂→•OH+OH^-+O₂。在这3种催化产生•OH的反应中，以Fenton/Fenton-like反应为最常见和主要的反应。

2 TME对TMNPs介导的CDT的影响

CDT是基于TME特点的肿瘤治疗策略，即通过TMNPs催化内源性H₂O₂产生•OH杀伤肿瘤细胞。但该策略通常面临pH限制、H₂O₂不足和GSH等还原性物质削弱氧化效果的困境，这严重限制了CDT的治疗效果。因此，了解pH、H₂O₂和GSH在CDT中的作用机制并作出相应的解决策略，对TMNPs介导的CDT的催化效率、稳定性和治疗效果具有重要影响。

2.1 pH对TMNPs介导的CDT的影响

根据沃伯格效应，肿瘤细胞更倾向于利用糖酵解途径供能，通过分解葡萄糖产生腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）和丙酮酸，而在肿瘤组织乏氧环境中，丙酮酸会转化为乳酸，降低肿瘤组织pH。相比于正常组织（pH~7.4），肿瘤组织因其异常的细胞代谢和旺盛的营养消耗，通过增强糖酵解途径大量产生乳酸，从而表现出酸性（pH=6.5~7.2）^[14]。研究表明，虽然弱酸性环境仍能支持反应进行，但经典的Fenton反应（Fe²⁺+H₂O₂→Fe³⁺+•OH+OH^-）在pH为3时具有最高的反应速率^[15]。一方面，当pH高于3时，Fe²⁺开始形成Fe（OH）₂，并在pH为4时含量到达最高值，相比于Fe²⁺，Fe（OH）₂具有更高的与H₂O₂的反应活性。另一方面，当pH高于3时，Fe³⁺也更容易形成不活泼的羟基氢氧化物，阻碍Fenton反应的发生。与之相似的是，Cu⁺/Cu²⁺、Mn²⁺/Mn³⁺等过渡金属在弱酸性条件下也能催化Fenton-like反应，但效率低于强酸性环境。

TME的pH高于Fenton反应的最适pH范围。因此，为提高反应速率，降低TME的pH就成为了增强CDT治疗效果的重要策略，而降低TME的pH可通过直接引入外源酸或者可调节pH的化学物质来实现。例如，Si RX等^[16]开发了一种新型的CDT平台，通过耦合益生菌（Lactobacillus acidophilus）与负载CoFeCe-LDH的CaO₂纳米颗粒形成纳米片——CaO₂/LDH@L. acidophilus，重塑TME以提高•OH生成效率。L. acidophilus可以通过代谢产生乳酸，降低pH值至5.5以下，并利用其缺氧趋向性实现肿瘤靶向。CaO₂在酸性环境中被分解生成H₂O₂，为Fenton反应提供底物。而CoFeCe-LDH通过氧化还原反应消耗GSH，进一步增强•OH生成。在该过程中，低pH和H₂O₂的协同作用显著提升了CoFeCe-LDH的Fenton催化活性。

2.2 H₂O₂对TMNPs介导的CDT的影响

足够的H₂O₂是Fenton/Fenton-like反应发生的必要条件。对于肿瘤细胞，其突变或结构异常的线粒体脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）导致电子传递链效率下降，电子泄漏至氧分子形成O^2-，随后经超氧化物歧化酶转化为H₂O₂^[17]。与此同时，TME呈缺氧状态，缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor 1-alpha，HIF-1α）稳定表达，促进糖酵解并抑制线粒体氧化磷酸化，进一步导致ROS积累。另外，肿瘤细胞中还原型辅酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶表达上调，同样参与了生成O^2-和H₂O₂^[18]。总的来说，肿瘤组织具有高水平的H₂O₂是代谢异常、致癌信号激活、微环境应激和抗氧化防御失衡共同作用的结果。

肿瘤组织内H₂O₂水平虽高于正常细胞，却不足以维持高效CDT。因此，包括H₂O₂自供给型纳米平台在内的各种基于纳米载体的催化剂用于增强CDT的策略便应运而生^[19]。例如，Hu ZW等^[20]开发了一种新型的纳米马达ZnO₂@PDA-Fe（Z@P-F）用于增强肿瘤穿透和治疗效果。Z@P-F由不对称修饰的聚多巴胺（polydopamine，PDA）包裹过氧化锌（ZnO₂）核心，并通过PDA的酚基团螯合Fe²⁺构成。其中ZnO₂在酸性TME中缓慢反应释放H₂O₂，为Fenton反应提供原料。

2.3 GSH对TMNPs介导的CDT的影响

GSH是一种含γ-酰胺键和巯基的三肽，由谷氨酸（glutamic acid，Glu）、半胱氨酸（cysteine，Cys）及甘氨酸（glycine，Gly）组成，是细胞内最重要的非蛋白硫醇，通过中和ROS和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）保护细胞免受氧化损伤，维持氧化还原平衡。GSH的合成依赖γ-谷氨酰循环，参与组成GSH的3种氨基酸由多种氨基酸转运体从微环境中直接摄取（如Gly通过SLC6A9等转运体摄取）或间接获取（依赖NADPH或硫氧还蛋白系统还原微环境中的胱氨酸为Cys）。肿瘤缺氧环境通过HIF-1间接上调GSH合成相关基因。并且，肿瘤细胞高表达Cys/Glu反向转运系统和谷氨酰半胱氨酸连接酶（glutamate-cysteine ligase，GCL）（γ-谷氨酰循环的限速酶），以满足抗氧化和增殖需求^[21]。

基于此，利用肿瘤细胞内高GSH浓度触发二硫键等化合键断裂的刺激响应性药物递送系统，和通过GSH耗竭增强氧化应激的多种治疗策略被提出。Wen XW等^[22]设计了一种新型纳米酶CuO₂@CaP用于增强CDT的效果。CuO₂@CaP由CuO₂纳米簇包裹在生物相容性高的磷酸钙（CaP）纳米球中制成。在酸性TME中，CaP降解释放Ca²⁺和CuO₂，后者进一步分解为Cu²⁺和H₂O₂，Cu²⁺与GSH反应生成Cu⁺，消耗GSH并促进Fenton-like反应生成更多•OH。此外，该研究利用超声波（ultrasound，US）加速CuO₂@CaP的降解和•OH的生成，进而进一步消耗GSH。这种高效的自供H₂O₂和GSH耗竭协同作用，有效增强了CDT的抗肿瘤效果。

3 基于TMNPs的CDT与其他治疗方法的联合治疗

肿瘤联合治疗是指在肿瘤治疗过程中，采用多种治疗方法或策略的组合，以提高治疗效果、减少副作用、克服耐药性等问题。联合治疗通常结合了不同机制的治疗手段，例如手术、放疗、化疗、免疫治疗以及近年来应用较为广泛的如CDT、PTT、PDT和SDT等新型治疗方式。这些新型疗法通常针对肿瘤细胞的特定生物学特性，采用物理、化学或生物相互作用来达到杀灭肿瘤的效果^[23]。

3.1 化疗和CDT的联合治疗

化疗（chemotherapy）作为全身治疗的一种形式，在临床治疗中仍然是一种重要的治疗选择。然而，化疗对人体所有的细胞，包括肿瘤细胞和正常细胞，都具有一定的毒性，这显著限制了其在临床上的使用。化疗和CDT的联合使用，为科研人员研究减轻化疗副作用和提高疗效提供了新的策略。一方面，化疗药物可诱导肿瘤细胞产生H₂O₂，为CDT提供反应底物。另一方面，CDT能调节TME，促进化疗药物释放，增强疗效^[24]。

例如，化疗药物IMB靶向性差，副作用大，化疗单一疗法效果有限，为解决以上局限性，Zhu XY等^[25]开发了一种新型的双保险设计双金属纳米反应器3F8@FeCuNPs@IMB，用于黑色素瘤的精准化疗和CDT（图2）。作者通过水热法合成具有pH响应药物控释能力的多孔铁铜双金属纳米酶载体FeCuNPs，同时修饰靶向黑色素瘤的抗体3F8，并负载化疗药物IMB制备出3F8@FeCuNPs@IMB。治疗过程中，FeCuNPs在酸性TME中响应性释放化疗药物IMB。与此同时，FeCuNPs本身崩解产生的Fe²⁺和Cu²⁺催化H₂O₂生成•OH（Fenton/Fenton-like反应），并通过不断消耗GSH（FeCuNPs的类酶活性）以增强CDT效果。此外，铜离子释放引发二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（dihydrolipoamide S-acetyltransferase，DLAT）（一种线粒体蛋白质，在三羧酸循环中发挥重要作用）聚集和热休克蛋白（heat shock protein 70，HSP70）上调，进一步促进铜死亡（Cuproptosis）。这种通过过渡金属纳米颗粒与新型治疗手段联合，提升化疗药物靶向性，起到“减毒增效”作用的治疗方法，已被广泛应用于包括多柔比星（doxorubicin，DOX）在内的多种化疗药物的研究中。

总之，CDT与化疗的联合治疗可以通过显著的协同效应实现令人满意的治疗效果，具有广阔的应用前景。

3.2 PTT和CDT的联合治疗

PTT是一种利用近红外（Near-infrared，NIR）光照射光热转换剂（photothermal agent，PTA）来提高局部组织温度，通过蛋白质变性、细胞膜破裂和DNA损伤等方式造成局部组织坏死，实现肿瘤细胞杀伤的新型治疗策略^[26]。研究表明，PTT和CDT的结合可以产生显著的协同效应，增强治疗效果。一方面，PTT造成的局部升温（40~50 ℃）能提高Fenton/Fenton-like反应中过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu⁺、Mn²⁺）的催化活性，促进H₂O₂分解为•OH，从而增强ROS的生成效率。另一方面，PTT热损伤对肿瘤细胞的抗氧化系统的破坏，以及纳米平台对GSH的消耗，降低了肿瘤细胞对ROS的清除能力^[27]。此外，PTT的热效应还可通过刺激肿瘤细胞产生应激性H₂O₂，为CDT提供额外底物。例如，Chang P等^[28]设计了一种多功能纳米平台AQ4N-Mn²⁺@PDA-GMBP1（AMPG NPs），通过高温PTT加剧肿瘤缺氧，同时增强AQ4N的化疗效果和Mn²⁺介导的CDT，并利用光声成像（photoacoustic imaging，PAI）实时监测肿瘤缺氧状态（图3）。通过一步法将AQ4N、Mn²⁺和多巴胺配位，形成AMPG NPs，表面修饰靶向肽GMBP1以特异性结合耐药肿瘤细胞。AMPG NPs可在808 nm激光照射下实现局部高温（50 ℃）,通过破坏肿瘤血管，加剧缺氧，增强乏氧激活前药AQ4N的化疗效果。并且，高温会加速Mn²⁺的释放，提高Fenton-like反应效率，生成更多•OH，从而增强CDT治疗效果。

PTT和CDT的协同作用源于热增强的化学反应、微环境调控和免疫激活的多层次互补。这种联合策略不仅提高了治疗效率，还降低了耐药性，为精准肿瘤治疗提供了新思路。未来发展方向包括智能响应型纳米材料（如pH/热双敏感载体）和光照参数优化。

3.3 PDT和CDT的联合治疗

PDT是一种基于光敏反应诱导化学损伤的微创治疗方法，主要用于治疗某些癌症、皮肤病及感染性疾病。其核心原理是通过光化学反应选择性破坏病变组织，同时尽量减少对正常组织的损伤^[29]。

在肿瘤治疗领域，PDT利用特定波长激光照射光敏剂产生活性氧（如单线态氧，¹O₂），诱导肿瘤细胞凋亡或坏死。和CDT治疗原理相似，PDT也是一种基于ROS的抗肿瘤策略，二者在机制上具有互补性，通过协同作用可显著增强抗肿瘤效果。一方面，PDT可消耗局部氧气和GSH，提高CDT中Fenton/Fenton-like反应的效率，而CDT可补充PDT的氧依赖性缺陷。另一方面，CDT产生的•OH可增强PDT的ROS杀伤效果，形成氧化应激的级联放大。总的来说，PDT与CDT的协同作用通过ROS扩增、微环境调控等多机制互补，可显著提升抗肿瘤效能，尤其在纳米技术辅助下展现出了广阔的应用前景^[30]。Jia LS等^[31]开发了一种多功能纳米平台FPCA NPs，用于增强型PDT/CDT的协同治疗（图4）。该纳米平台可实现O₂和H₂O₂的自供给，缓解了PDT和CDT在肿瘤治疗中因TME缺氧和H₂O₂不足的限制，并可通过荧光成像实时监测¹O₂的生成。FPCANPs由PCN-224（一种卟啉基金属有机框架）、Fe₃O₄、CaO₂和ABDA（¹O₂荧光探针）构成。其中，PCN-224作为光敏剂，可用于PDT。Fe₃O₄在酸性条件下催化H₂O₂生成•OH，增强CDT效果。而CaO₂的引入降低了单重态-三重态能隙（ΔE_st），使¹O₂产率翻倍。FPCA NPs这种高效、安全的诊疗一体化纳米平台，通过磁靶向、ROS自供给和荧光成像引导，显著提升了PDT和CDT的协同治疗效果，为肿瘤治疗提供了新思路。

PDT和CDT的协同作用使得肿瘤治疗效果得到了显著提高，二者相结合不仅能增强光敏剂的效能，还能通过重塑TME增加肿瘤细胞死亡率。通过这种联合治疗，能够达到更高的治疗成功率，同时减少不必要的副作用。

3.4 SDT和CDT的联合治疗

SDT是一种新兴的疾病治疗方法，通过使用超声波选择性激活声敏剂（对超声波敏感的药物或化合物）产生抗肿瘤或治疗效果。其原理类似于PDT，但用低功率超声波替代激光作为激活源。

SDT和CDT是2种不同的肿瘤治疗策略，但它们可以通过协同作用显著增强抗肿瘤效果。二者的协同机制主要是基于ROS的级联放大和TME的调控。一方面，SDT产生的ROS（如¹O₂）可氧化肿瘤内物质（如GSH），间接生成H₂O₂，为CDT提供底物。另一方面，SDT的机械效应（如空化）可破坏肿瘤细胞膜，释放更多CDT中的金属离子以促进Fenton反应。此外，SDT诱导的细胞损伤还可增加乳酸分泌，进一步降低pH，优化CDT条件^[32]。Hang LF等^[33]合成了一种Mn²⁺螯合的Gd-TCPP纳米片（GMT NSs），并通过Pluronic F-127（一种表面活性剂）包覆形成GMTF NSs（如图5）。GMTF NSs具有较低的HOMO-LUMO能隙（1.28 eV），可以有效提高超声（ultrasound，US）激发下的ROS产量。在TME和US刺激下，GMTF NSs释放Mn²⁺并引发Fenton-like反应，可有效催化H₂O₂生成•OH。同时，GMTF NSs还具备优异的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）能力，可用于实时监测肿瘤部位的药物积累。这种结合了SDT、CDT和MRI功能的新型声敏剂，为肿瘤治疗提供了又一种高效、安全的非侵入性方案。

总的来说，SDT和CDT的协同治疗通过ROS级联、微环境调控和免疫激活等途径实现了“1+12”的效果，尤其适用于深部、耐药或低氧实体瘤，为未来智能响应型纳米载体设计和多模态联合治疗提供了发展方向。

3.5 饥饿疗法和CDT的联合治疗

基于葡萄糖氧化酶（glucose oxidase，GOD）的饥饿疗法（starvation therapy，ST）是一种新兴的抗肿瘤策略，其治疗效果受限于肿瘤缺氧。而通过过渡金属纳米材料催化TME产生ROS的CDT，在与GOD的联合治疗中，能产生重塑TME以增强治疗效果的作用^[34]。

铁基纳米材料通过Fenton反应生成•OH，但其催化效率受限于TME中H₂O₂的供应不足。因此，开发一种利用与增强内源性ROS的化动力系统具有重要意义。Li XC^[35]等开发了一种铜基纳米酶Cu₂O@Au（图6）。Cu₂O@Au具有GOD-like活性，通过消耗葡萄糖，切断肿瘤能量供应，同时生成H₂O₂作为ROS前体，引发级联反应，导致ROS风暴。与此同时，Cu₂O@Au表现出的GPx-like活性，使得Cu₂O@Au提供的Cu²⁺可通过与GSH反应生成Cu⁺并耗竭抗氧化物质，同时下调xCT蛋白（一种氨基酸转运蛋白）抑制半胱氨酸摄取，引发脂质过氧化及铁死亡。最后，Cu₂O@Au可通过与光热治疗结合，利用光热效应造成局部升温，从而增强酶活性，进一步放大CDT效果。

总的来说，饥饿疗法与CDT的联合通过代谢干扰和ROS爆发形成双重打击，具有高选择性、低系统毒性的潜力。这一联合方案不仅通过靶向肿瘤代谢环节以增强CDT的疗效，还可能重塑TME，激活系统性抗肿瘤免疫，为肿瘤联合治疗提供了一种创新的“代谢-氧化损伤”双轨攻击策略。

3.6 免疫疗法和CDT的联合治疗

免疫疗法是一种利用人体自身免疫系统来对抗疾病（尤其是癌症）的治疗方法。它通过增强、引导或恢复免疫系统的功能，帮助识别和消灭异常细胞（如肿瘤细胞或病原体感染的细胞）^[36]。与传统疗法（如化疗、放疗）不同，免疫疗法更具针对性，且可能产生持久的治疗效果。正常情况下，免疫系统能识别并清除异常细胞。但肿瘤细胞可能通过“伪装”或抑制免疫反应逃避免疫攻击。在此过程中，TME也为肿瘤细胞的“伪装”和逃避提供了必不可少的“支持”。以引起肿瘤组织氧化应激水平提高为核心的CDT，不仅可以诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD），还可以逆转TME的免疫抑制作用，从而增强抗肿瘤免疫反应。因此，CDT与免疫疗法通过多种机制（ICD诱导、TME重塑、多模式联合）的协同治疗，在根除原发肿瘤、抑制肿瘤转移和复发等方面具有广阔的前景^[37]，如图7。

Wang Y等^[38]提出了一种新型的纳米复合物Met@BF，用于增强CDT-immunotherapy联合治疗的效果。传统的免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）疗法存在免疫反应不足和抗体副作用的问题，而CDT受限于TME中H₂O₂不足和分布不均。该研究通过超声波触发压电材料BaTiO₃产生H₂O₂，补充TME中的H₂O₂，增强Fe₃O₄的Fenton反应，生成更多•OH。Met@BF在酸性条件下引发CDT的同时快速释放负载药物Met，通过Met下调肿瘤细胞表面的程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）表达，阻断PD-1/PD-L1免疫调控轴，增强T细胞免疫应答。此外，ROS诱导肿瘤细胞发生ICD，释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），激活树突状细胞（dendritic cells，DC）和细胞毒性T淋巴细胞。该研究通过压电催化增强Fenton反应和Met介导的PD-L1下调，实现了高效的CDT和immunotherapy联合治疗。

CDT通过Fenton/Fenton-like反应在肿瘤内生成ROS，而免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T等）通过激活免疫系统杀伤肿瘤。两者的联合可形成“局部杀伤-系统免疫”的协同效应，近年来已成为肿瘤治疗的研究热点。

3.7 其他治疗方法和CDT的联合治疗

微波消融（microwave ablation，MWA）是一种针对多种类型肿瘤的新型热消融技术，拥有射频的所有益处和实质性优势。MWA通过将热能直接应用于肿瘤，实现肿瘤的局部控制和细胞杀伤，而不损害健康区域的组织^[39]。

然而，单一的MWA对大肿瘤或不规则肿瘤的治疗效果有限，容易因不完全消融导致肿瘤残留和复发。Zhou Y等^[40]提出了一种新型的锰基水凝胶ALG-Mn hydrogel，用于磁共振成像MRI引导下的MWA和CDT协同治疗，以实现对肿瘤细胞更彻底的清除（如图8）。通过混合海藻酸钠（sodium alginate，ALG）和Mn²⁺，Zhou等人一步制备水凝胶，简单高效，无需复杂纯化。Mn²⁺和水分子的存在显著提高了微波热效率，实现了低功率、短时间内的高效消融。通过MWA和CDT的结合，水凝胶在TME中有效释放Mn²⁺，并引发Fenton-like反应持续产生ROS，清除残留肿瘤细胞。此外，Mn²⁺的顺磁性使水凝胶在肿瘤部位的分布可通过MRI实时监测。该研究整合了MWA和CDT的优势，并借助MRI实现了治疗的实时监测，为肿瘤的完全清除提供了一种安全、高效且易于临床转化的治疗策略，尤其适用于实体瘤的微创治疗。

除了上述治疗方法，还有可通过精确控制治疗性气体释放的气体治疗^[41]和通过空间递送电离辐射来杀死肿瘤细胞的放射治疗^[42]等多种新型肿瘤治疗手段。这些治疗手段与CDT相互协同形成的肿瘤联合治疗策略可以通过不同的途径和机制产生显著的协同效应，导致肿瘤杀伤效率显著增强。

4 挑战与展望

TMNPs因其独特的物理化学性质（如催化活性、光热转换能力、磁性等）和良好的生物相容性，在肿瘤联合治疗领域展现出了巨大潜力。这类纳米平台能够整合多种治疗模式（如化疗、放疗、光热/光动力治疗、化动力治疗和免疫治疗等），实现协同增效的治疗效果。然而，其临床转化仍面临诸多挑战。

第一个挑战来源于过渡金属纳米平台的生物安全性。过渡金属离子在体内的积累可能引起器官毒性。以金属氧化物纳米颗粒为例，人类主要通过吸入、摄入、皮肤暴露和注射等途径接触到纳米颗粒，纳米颗粒可能会积累在肺、肝、肾、脑等敏感器官中，从而导致线粒体损伤、DNA突变，并最终导致细胞凋亡等^[43]。与此同时，这些纳米颗粒在体内的降解、清除机制尚需更多的系统性研究。肝清除和肾清除是纳米颗粒被清除出体内的两种主要途径，许多研究都致力于了解基于这两种途径的更加详细的清除方式，比如纳米颗粒的尺寸效应对其被肝、肾清除的影响。然而，纳米颗粒的体内运输行为（如递送和靶向），以及体内存在的多种生理尺寸阈值（如血管内皮间隙、肝脏和肾脏的过滤阈值等），这些都影响了纳米颗粒的清除方式^[44]。第二个挑战来源于纳米颗粒的靶向性与递送效率。受限于肿瘤组织的高间质压和致密基质，纳米颗粒对肿瘤组织的渗透会受到较大阻碍^[45]。而现有靶向策略（如配体修饰）在复杂体内环境中的靶向效率也有待提高，一方面是纳米载体和靶向配体的稳定性不佳，另一方面，当前的靶向机制多为靶向至脏器层面而非具体细胞层面^[46]。此外，纳米颗粒被动靶向进入实体肿瘤的传统机制——增强高渗透长滞留效应（enhanced permeability and retention effect，EPR）也受到了质疑。传统观点认为，纳米颗粒通过肿瘤血管内皮细胞间隙被动渗透到肿瘤组织。而透射电子显微镜和三维成像技术分析发现，这些间隙在肿瘤血管中出现的频率极低，无法解释纳米颗粒在肿瘤中的实际积累量^[47]。第三个挑战来源于规模化制备与质量控制。纳米材料的合成是一个高度复杂的过程，涉及若干关键科学挑战，主要包括纳米颗粒尺寸与形貌的精确调控、材料均匀性与合成可重复性的保障、实验室规模向工业化生产的可扩展性实现，以及合成过程的环境影响与安全风险管控。其中，纳米粒子尺寸与形貌的精准控制对其物理化学性质具有决定性影响，但通常需要依赖精密的合成技术与严格优化的反应条件。尽管材料均匀性和批次间可重复性对工业化应用至关重要，但由于纳米合成过程对反应参数（如温度、pH值、前驱体浓度等）的微小变化极为敏感，这一目标的实现仍面临极大的挑战。

难能可贵的是，尽管面临众多挑战，仍有大量的新型策略与理念不断涌出，用以解决前文提出的TMNPs在肿瘤联合治疗领域遭遇的挑战。首先，针对生物安全性问题，利用聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）等物质对纳米平台表面进行化学修饰，可有效改变纳米平台在体内的运输行为，帮助纳米平台选择性访问不同的细胞类型和进入清除途径。例如，Li X等^[48]探索了聚乙二醇（PEG），壳聚糖（chitosan，CS）和聚乙烯亚胺（polyethylenimine，PEI）封端的金纳米颗粒在肝脏和肾脏中的亚器官转移、清除途径及毒性差异。结果表明，PEG修饰可通过调控表面化学，减少非特异性摄取并促进排泄，从而优化纳米颗粒的靶向性和安全性，而CS和PEI修饰可能导致长期积累和毒性。针对靶向性和递送效率差的问题，近年来，研究人员结合生物膜伪装等技术制备出了各种新型仿生纳米平台，通过利用免疫细胞膜上天然存在的受体等结构进行主动靶向和特异性识别行为^[49]。例如，免疫细胞膜的天然磷脂双层结构和表面蛋白（如补体调节蛋白CD55、CD59）可减少非特异性吸附。某些免疫细胞（如T细胞、NK细胞）的膜上带有肿瘤特异性受体（如TCR、NKG2D），能直接识别肿瘤相关抗原（如MHC-肽复合物、应激蛋白），实现精准靶向。通过模拟免疫细胞的天然行为，这类仿生纳米平台实现了高效、低毒的靶向治疗，为肿瘤的精准治疗提供了新策略。对于规模化制备与质量控制的问题。传统的大规模纳米颗粒制备方法面临诸多挑战，包括反应条件难以控制、批次之间的差异性大以及难以实现在线精确的分析^[50]。这些问题限制了纳米颗粒的可重复性、可靠性和可扩展性。而随着纳米医学的发展，微流控技术在纳米颗粒制备领域的应用正受到人们的关注。能够实现精确混合和分离的微流控技术，在纳米颗粒的成核和生长过程中，能够提供更好的控制，保证了高重复性、可靠性和可扩展性。此外，微流控系统能够方便地集成在线生物传感分析模块，从而提高纳米颗粒的检测和应用效率^[51]。最后，建立标准方法，通过规范生产方式以研究具有不同理化性质纳米颗粒的生物效应也至关重要^[52]。

总而言之，TMNPs为肿瘤联合治疗提供了多功能集成的新机遇，但其发展仍需要材料科学、生物学、临床医学等多学科的深度融合。未来研究应着重解决生物安全性、靶向递送效率等关键瓶颈问题，同时探索更智能、更精准的联合治疗策略。通过产学研医协同创新，这类纳米平台有望为肿瘤治疗带来突破性进展。

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基金资助

国家级大学生创新训练计划资助项目(202410755105)

新疆维吾尔自治区重点研发专项资助项目(2023B02030-1)

新疆维吾尔自治区高校基本科研业务费科研资助项目(XJEDU2023P017)