基于FAERS数据库的老年人药源性缺血性脑卒中真实世界信号挖掘与分析

Drug-induced ischemic stroke in elderly adults：a real-world pharmacovigilance analysis based on the FAERS database

摘要

目的 缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）是全球范围内导致死亡和致残的主要原因之一。除传统危险因素外，药源性因素可能在部分IS发病中起重要作用，但在临床实践中常被忽视。本研究利用美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件报告系统（Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库，筛选潜在高风险药物，并结合文献探讨其可能的致病机制。 方法 检索2004年第一季度至2024年第四季度FAERS数据库中与IS相关的不良事件报告，采用不均衡比例分析方法，计算报告比值比（reporting odds ratio，ROR）和信息组分（information component，IC），通过ROR、比例报告比（proportional reporting ratio，PRR）、多项伽马泊松收缩器（Multi-item Gamma Poisson Shrinker，MGPS）、贝叶斯置信传播神经网络（Bayesian Confidence Propagation Neural Network，BCPNN）4种算法分别筛选阳性信号药物，并进一步通过文献分析相关药物诱发IS的可能机制。 结果 共筛选出30种与IS具有潜在统计学关联的药物，主要包括抗凝药、免疫抑制剂、激素类、抗癫痫药等。其中7种药物在4种算法下均显示明显的信号强度，4种药物在ROR、PRR、MGPS 3种算法下呈现阳性信号，1种药物在ROR和PRR算法下提示阳性信号，4种药物仅在ROR算法下提示阳性信号，其余14种药物在4种算法下均未呈现阳性信号，部分药物为首次被识别的潜在关联药物。 结论 药物因素是导致IS发生中不可忽视的诱因之一。基于FAERS数据库的药物警戒分析有助于早期识别高风险药物，为优化临床用药决策及降低药源性脑卒中风险提供参考。

Abstract

Objective Ischemic stroke（IS） is one of the leading causes of death and disability worldwide. Beyond traditional risk factors，drug-related adverse events may play an important role in the development of IS，yet they are often neglected in clinical practice. To investigate the drug signals associated with IS using the U.S. Food and Drug Administration（FDA） Adverse Event Reporting System（FAERS） database，to identify potentially high-risk drugs，and to explore possible mechanisms based on the literature. Methods The FAERS database was used to obtain the reports of IS-related adverse events from Q1 2004 to Q4 2024，and disproportionality analyses were performed to calculate reporting odds ratio（ROR） and information component（IC）. Positive signal drugs were identified using the four algorithms of ROR，proportional reporting ratio（PRR），Multi-item Gamma Poisson Shrinker（MGPS），and Bayesian Confidence Propagation Neural Network（BCPNN），and a literature review was performed to further investigate the potential mechanisms of these drugs in inducing IS. Results A total of 30 drugs with IS-related adverse event reports were obtained，mainly involving anticoagulants，immunosuppressants，hormones，and anti-epileptic drugs. Among these drugs，7 drugs showed strong signals across all four algorithms，and there were 4 positive drugs under ROR，PRR，and MGPS，1 positive drug under ROR and PRR，and 4 positive drugs under ROR； the remaining 14 drugs showed no signal in any algorithm. Several drugs were newly identified as potential IS-related drugs. Conclusion Certain drugs may act as important triggers for IS. The pharmacovigilance analysis based on the FAERS database provides a powerful tool for early identification of high-risk drugs，helping to optimize clinical decision-making for medication and reduce the risk of adverse events.

Graphical abstract

关键词

缺血性脑卒中 / 药物警戒 / 美国食品药品管理局不良事件报告系统 / 不良事件 / 信号检测

Key words

ischemic stroke / pharmacovigilance / Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System / adverse events / signal detection

脑卒中发病率最近有所上升，其已成为全球残疾主因和第二大死亡原因^[1]，尤以70岁以上的人群为甚^[2]。缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）是指大脑的血液供应不足或中断，导致神经功能丧失^[3]，约占所有卒中的87%^[4]。与普通人群相比，糖尿病患者的IS发生率更高，是IS的重要危险因素^[5]。此外，高血压、心房颤动、血管性疾病、癌症等老年常见疾病亦为IS风险因素^[6-7]。近年来，药物导致的IS逐渐受到关注，由于其发生率低、临床表现复杂，上市前临床试验样本量有限，许多药物诱发IS的风险在上市后才被识别。鉴于IS的高发病率和重大影响，有效的预防和管理策略对于改善高风险患者的预后和减轻医疗系统的负担至关重要。上市后药物安全性的监测可以识别上市前临床试验中未出现的罕见严重不良事件^[8]。不良反应较为罕见，患者用药中可能出现未检测到的安全问题，例如在Ⅲ期临床试验中，因样本量有限而未能检测到足够数量的不良反应。不仅如此，某些亚群（如老年人）可能会被排除在更有几率发生不良反应的试验之外^[9]。此时，流行病学研究为临床医师和监管机构提供了有效且便捷的替代证据。传统的上市后监测主要依赖于对药物不良事件自发报告的系统评价，这突显了药物流行病学方法对用药安全管控的重要性。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件报告系统（Adverse Event Reporting System，FAERS）作为全球最大的不良反应数据库之一，可以很好地展示药物在“真实世界”中的使用情况，因此可用于对药物进行近乎实时的连续安全监测，作为传统的药物不良反应分析的替代方法。本研究拟利用FAERS数据库，通过系统性药物警戒分析，识别与IS相关的可疑药物，并结合文献分析其可能机制，为临床防范药源性IS提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据来自美国FDA FAERS数据库（https：//fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html），时间范围为2004年第一季度至2024年第四季度。FAERS数据库包含多个子数据库，本项研究使用了其中的五个子数据集：DEMO子数据库提供性别、年龄、体质量及不良事件时间等临床特征信息；DRUG子数据库提供药物名称、给药途径、药物剂量等药物信息；REAC子数据库提供不良事件名称、编码等信息；OUTC子数据库提供了患者结局信息；THER子数据库提供药物开始与结束日期等治疗时间信息。

FAERS数据库使用了监管活动医学词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）将接收到的药物不良事件报告和其他相关的信息进行了统一编码。MedDRA为持续更新、多语言、多层级国际医学术语系统，常被应用于药物监管领域。本次研究在首选术语（Preferred Term，PT）水平进行数据挖掘。PT包含具体不良事件或症状的标准化术语，如缺血性脑卒中或出血性脑卒中（图1）。

1.2 药物信号检测

1.2.1 数据清洗

为提高研究可靠性，对初步获得的FAERS数据进行了预处理（图2）。

FAERS数据预处理流程如下：依据MedDRA 26.1版PT层级设定ISCHEMIC STROKE（PT代码10061256）为本研究目标不良事件；基于CASEID、FDA_DT、PRIMARYID对报告进行去重（表1）；本研究去重标准遵循FAERS官方建议，具体说明可参见FAERS数据库2004年第一季度的文档。本课题仅采纳了药物作为首要怀疑角色（primary suspect，PS）的IS案例，非PS药物致IS案例被排除；故本项研究只采纳了医疗专业人员报告的案例，消费者和律师等非医学专业人员报告的案例被排除；FAERS允许使用药物通用名或商品名报告，例：PS药物为左乙拉西坦时，报告者可选择KEPPRA或左乙拉西坦片。因此，本课题组使用Drugbank（https：//go.drugbank.com/drugs）和Drugs.com（https：//www.drugs.com）查询了相关药物的条目，人工合并同一药物案例，从而避免统计误差。

1.2.2 比例失衡分析

对每种药物与IS关系进行不均衡比例分析，计算报告比值比（reporting odds ratio，ROR）及信息组分（information component，IC）及其95 %置信区间（95% confidence interval，95%CI）。ROR主要用于评估药物与不良事件之间可能相关性的假设。信号判定标准为：ROR的95%CI下限1且报告数≥3或IC025（IC下限）0。根据ROR^[10]、比例报告比（proportional reporting ratio，PRR）^[11]、多项伽马泊松收缩器（Multi-item Gamma Poisson Shrinker，MGPS）^[12]、贝叶斯置信传播神经网络（Bayesian Confidence Propagation Neural Network，BCPNN）^[13]，4种算法将检出的阳性药物按照作用机制、治疗领域等进行归类分析，并统计出阳性信号的药物，具体算法参照（表2）。

1.2.3 亚组分析

本研究筛选男性及女性上报者数据，针对报告最多的前30种药物，分别统计各性别亚组的报告数，并计算ROR及其95%CI以评估药物相关IS风险信号的性别差异。基于DEMO子数据库的用药起始时间（START_DT）与THER子数据库的不良事件发生时间（EVENT_DT），本研究建立了用药至不良事件发生的时间序列数据，剔除日期记录不完整、时间顺序矛盾及性别信息缺失者，运用Kaplan-Meier法绘制不同性别亚组IS的累积发生率曲线。

1.3 统计学方法

研究采用Microsoft Word 2019制作表格，R语言（v 4.3.1）结合Microsoft Excel 2019完成可视化呈现，所有数据处理及统计分析均在R语言（v 4.3.1）环境中完成。对于提取自FAERS数据库中与IS相关的药物不良事件数据，本研究采用ROR法进行比例失衡分析，以识别与IS相关的潜在药物安全信号。ROR值及其95%CI的参照基准为FAERS数据库中的人群整体数据，其基线特征等计数资料均以例数（百分比）[n（%）]的形式进行描述。本研究基于完全去识别化的公开数据库开展，符合免于伦理审查的规范要求。

2 结 果

2.1 描述性分析

本研究共纳入FAERS中与IS相关的不良事件报告为1 468例。2006年是上报案例数最多的年份，2007年上报的案例数量最少（图3）。

本研究的结果涉及85岁以上的患者151例（10.30%），65~85岁的患者1 317例（89.70%）；其中，女性占52.80%，男性占46.50%，有0.70%的案例性别数据缺失；上报最多的群体是医生，总计上报了506例（34.50%），剩下的案例则分别来自于137例医护人员（9.30%）、129例护士（8.80%）、111例劳工（7.60%）、108例药师（7.40%）的上报，有280例上报人员的身份信息缺失（19.10%）；报告前两位的国家是法国（32.20%）、美国（28.00%），有1.10 %的国家信息缺失（表3）。

排位前五的适应证分别为，用药适应证不明（10.56%）、类风湿关节炎（7.15%）、乳腺癌（6.61%）、骨质疏松症（6.27%）、浆细胞骨髓瘤（6.06%）（图4）。

2.2 比例失衡分析

本研究通过分析前30种与IS相关的药物（表4），共识别出7种在ROR、PRR、MGPS、BCPNN4种算法下均呈阳性的药物，分别是伊达赛珠单抗（ROR=25.92）、左乙拉西坦（ROR=6.06）、罗非昔布（ROR=5.39）、睾酮（ROR=4.68）、雷珠单抗（ROR=4.62）、塞来昔布（ROR=4.32）、来曲唑（ROR=3.62）；此外，通过除了BCPNN算法以外的其余3种算法均判定为阳性的药物共有4种，分别为阿那曲唑（ROR=2.98）、奥氮平（ROR=2.96）、罗格列酮（ROR=2.78）、氟尿嘧啶（ROR=2.70）；仅尼洛替尼（ROR=2.36）被ROR、PRR 2种算法判定为阳性；而奥沙利铂（ROR=1.93）、地塞米松（ROR=1.51）、卡铂（ROR=1.49），以及泼尼松龙（ROR=1.47）这4种药物则是仅被ROR算法判定为阳性的药物；其余14种药物在4种算法下均被报告为阴性。

2.3 亚组分析

对女性和男性亚组的人群分别进行敏感性分析，部分药物被报告与IS的关联存在显著的性别差异（表5、6）。前30种药物在4种算法下于总体和两性中呈现不同的阳性与阴性信号结果（图5）。

其中在女性组中，有8种药物在4种算法下呈现阳性信号，分别是伊达赛珠单抗（ROR=33.45）、罗非昔布（ROR=7.10）、左乙拉西坦（ROR=5.17）、雷珠单抗（ROR=5.11）、塞来昔布（ROR=4.79）、来曲唑（ROR=4.11）、尼洛替尼（ROR=3.79）、阿那曲唑（ROR=3.55）；在男性组中，有6种药物在4种算法下均呈阳性信号，其分别是伊达赛珠单抗（ROR=17.77）、左乙拉西坦（ROR=6.92）、塞来昔布（ROR=4.40）、雷珠单抗（ROR=4.37）、睾酮（ROR=4.00）、罗非昔布（ROR=3.75）。然而，根据IS的累积发生率曲线显示，所有组风险与药物使用时间密切相关（表7）。

具体表现为：随着持续用药时间的延长其IS累积风险呈持续上升趋势，且该上升趋势呈减速上升抛物线（凹函数）形态，而非简单的直线关系（图6）。

3 讨 论

药物上市前临床试验因受限于样本量、严格的入排标准及较短的随访时间，往往难以发现迟发性或罕见的严重不良反应。药物警戒机制通过收集真实世界中的自发呈报数据，成为弥补这一缺陷的关键手段。本研究基于FAERS大样本数据库，系统挖掘了老年群体中与IS相关的潜在高风险药物。一方面，部分结果与既往报道一致，验证了FAERS分析的可靠性；另一方面，部分新信号提示可能存在尚未明确的药源性IS的潜在风险。

免疫类制剂是本次药物警戒分析的重点，本次统计排位前29种药物中，共纳入了19种免疫调节类药物，其通常用于治疗肿瘤以及自身免疫性疾病，常见的适应证包括多发性骨髓瘤^[14]。血栓形成是确诊为多发性骨髓瘤患者的高风险并发症，该事件可能由疾病或治疗本身引起。随着时间的推移，血栓形成的风险评估和预防的药理学选择已被纳入多发性骨髓瘤的实践评分^[15-16]。近十年来，随着新型靶向药（单抗）、沙利度胺衍生物（来那度胺、泊马度胺）及蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）的广泛使用，多发性骨髓瘤患者总生存及治疗反应改善^[17]。此外，FDA批准卡非佐米联合来那度胺、地塞米松方案，用于复发或难治多发性骨髓瘤^[18-19]。由于来那度胺带有关于血栓栓塞风险的黑框警告，建议接受来那度胺为基础方案治疗的患者进行预防性抗凝^[20]，这使得评估其固有的血栓形成风险变得困难^[21]，并且治疗的类型和持续时间仍存在争议^[21]。研究表明，获批用于新诊断多发性骨髓瘤患者的来那度胺和地塞米松联合方案可增加动脉血栓栓塞风险（包括IS和心肌梗死）^[22]，机制包括VEGF下调（抑制NF-κB等通路）及内皮氧化损伤（过度激活补体替代途径和ROS产生）等^[23-24]。然而，本研究的结果显示硼替佐米、来那度胺在总体及男女亚组中均无显著阳性信号，糖皮质激素类药物泼尼松龙和地塞米松则在总体、两性亚组中呈现有差异的阳性和阴性信号；此外，新型单抗类免疫制剂中，伊达赛珠单抗、雷珠单抗被本研究发现在总体、男性和女性亚组中均具有显著的阳性信号。鉴于本研究参考回顾性研究的潜在偏倚、基线人群异质性，及本数据库分析固有患者级数据获取有限，上述发现仍需进一步的前瞻性研究加以验证。

经典的抗癫痫药物左乙拉西坦在本研究的敏感性分析中也呈现出在总体和两性群体中的一致阳性信号特点，且非常显著。IS后约6 %者会发生癫痫发作^[25]，特别是在60岁及以上的患者中，45 %的癫痫病例与卒中有关^[26]。随着IS幸存者数量的增加，IS后癫痫发作患者的数量预计会增加^[27]。因此，本研究观察到的高相关性可能存在“适应证偏倚”，即IS导致了抗癫痫药物的使用，而非药物导致了IS。尽管如此，抗癫痫药物本身的心血管安全性仍不容忽视。研究表明，使用抗癫痫药物的患者，尤其是那些具有酶诱导作用的药物，发生卒中、心肌梗死和心律失常的风险更高^[28]。特别是，一些抗癫痫药物的酶诱导特性与动脉粥样硬化加速有关，这增加了IS的风险^[29]。近年认为，诱导CYP450的抗癫痫药可增加血管性疾病等并发症风险^[30]，并对脑卒中后的功能恢复产生负面影响^[31]。虽然左乙拉西坦通常被认为非酶诱导剂，但在本研究中检出的高ROR值提示需警惕其潜在风险，或关注其与其他药物的相互作用。由于缺乏大规模临床研究确证，且IS患者常接受二级预防治疗，抗癫痫药物对复发性卒中的净影响尚存争议。因此，临床在选择抗癫痫方案时，应充分权衡药物特性与患者的心血管基础风险。一些病例报告表明，与抗凝血剂/抗癫痫药物同时治疗可能会导致脑卒中和全身性栓塞^[32-33]。一项针对英国普通人群的研究也发现，接受酶诱导抗癫痫药物治疗的患者IS的风险略有增加^[34]。另一方面，一项回顾性研究发现，接受酶诱导抗癫痫药物治疗的癫痫患者患心血管疾病的风险明显更高^[30]。总体而言，在使用抗癫痫药物的患者中观察到颈动脉内膜中层厚度增加^[35]，这些发现支持抗癫痫药物暴露导致IS风险增加的机制。由于IS患者通常会接受持续的脑卒中二级预防治疗，因此抗癫痫药物对复发性脑卒中的任何潜在影响都有可能通过二级脑卒中预防策略来调节。尽管如此，由于缺乏在脑卒中后队列中进行的大规模临床研究，无法从观察到的结果中得出关于IS与抗癫痫药物选择的明确结论，因此在选择抗癫痫药物之前了解这些药物的特性就显得非常重要。

本研究在所有算法及亚组中均检测到罗非昔布和塞来昔布的强阳性信号。作为COX-2特异性抑制剂，此类药物通过破坏体内前列腺素平衡（抑制PGI2而不影响TXA2），导致促血栓形成状态^[36-38]。罗非昔布因严重的心血管风险（包括水钠潴留引起的高血压）已退市^[39-40]，而带有美国FDA黑框警告的塞来昔布的风险则需要在使用时被高度重视和严格管理^[41]。血栓形成危险因素的评估和分类需要进一步研究，重要的不仅是血栓形成危险因素的数量，还有其性质^[42]。缺乏充分评估每个风险因素影响的数据，患者可能会因药物副作用、肾功能变化、药物耐受性、治疗成本、自身偏好，或更新的临床指南而从一种切换到另一种^[43]。短期使用者观察到的较高风险可能是由于药物起效更快，半衰期更短，在特定情况下其效果会发生波动，特别是对于肾功能不全或依从性差的患者^[44]。例如，对于经肾脏排泄的药物，如果肾功能受损，更容易发生抗凝水平的波动，从而可能导致药物浓度高于或低于预期。这种情况可能会影响药物的处方，导致剂量的调整，从而影响药物不良事件的发生。此外，由于血栓形成事件的发生率较高，与年轻患者相比，老年患者更可能从抗凝治疗中获得更大的益处，这在临床上很重要，因为不仅血栓形成的发生率随着年龄的增长而增加，而且血栓形成对患者生活和康复的影响也更具挑战性。随着抗凝剂在脑血管医学领域的使用越来越普遍，了解益处与风险的问题变得越来越重要，尤其是在老龄化人群中。

在总体和两性别亚组中，有2种药物是意料之外的阳性信号药物，其分别是奥氮平和罗格列酮。奥氮平间接地增加IS风险，其机制与强烈的代谢不良反应密切相关，这些不良反应共同构成了脑血管疾病的危险因素集群^[45]，但争议始终存在。

最后，针对Kaplan-Meier曲线及威布尔形状参数（β1）的分析提示，药源性IS的发生符合“早期失效型”特征。即在用药初期，IS的累积风险上升较快，随后增速放缓。这可能意味着存在特定的“易感人群”，在用药早期即因不耐受或代谢异常而发生不良事件。此外，药物与基础疾病的交互作用也不容忽视。这一发现提示，临床药物警戒的重点应前移，特别是在开始新药治疗的初期，应建立更密集的随访计划，严密监测血压、凝血功能等指标；若患者平稳度过高风险期，后续风险可能相对趋于稳定。

本研究有以下重要优势。首先，选择了覆盖社会各阶层的数据库，所有信息来自不同人群的自我上报，本研究主要基于医务人员的上报，保证了信息的专业度。其次，用来确定阳性结果的算法具有稳健性。最后，这项研究反映了不同药物在真实世界中的安全性，这与临床试验不同，临床试验通常在专业机构的特定人群中进行，患者数量要少得多，而本研究具有较大的样本量。当然，本研究也存在部分局限性。首先，FAERS为自发报告系统，存在漏报、选择偏倚、信息缺失等问题，其缺乏住院和非处方药物使用的信息，这可能导致一些暴露的错误分类。例如，虽然在门诊的随机临床试验中，也有不完整的药物依从性数据，但是无法获得有关药物摄入（即根据需要给药或其他间歇性用药）的完整信息^[46]；其次，尽管本研究控制了许多潜在的混杂因素，但就像一般的观察性药物流行病学研究一样，残留的混杂因素可能仍然存在。例如，缺乏许多生活方式或健康行为因素的数据，包括饮酒、吸烟和经济状况等；第三，虽然这项研究本质上解决了敏感性问题，但是无法确定这种筛查是否检测到了真正的阳性信号，因此无法计算真实的发病率；第四，药物与疾病之间的因果关系无法确证，本研究所得到的信号仅为提示潜在不良事件发生的风险，不能提示这些药物相关的遗传因素依据；第五，本研究也没有提供关于以上药物剂量对IS潜在风险的影响，未来监测剂量反应关系的研究将有利于医师判断药物的剂量依赖性风险。最后，本研究结果来自美国FAERS数据库，上报来源多数为美国或欧洲国家，亚洲国家报告的数据相对较少，未来或许可以进行多数据库分析，如纳入VigiBase、EudraVigilance等数据库进行横向或纵向比较研究，以充分地了解不同药物在各国家以及人种间的不良反应风险差异。尽管如此，这项研究包含的数据量较大，且数据收集自社会不同职业和年龄分布的人群，对于在欧美人口中药物相关IS的研究具有一定的价值，同时也能对我国等亚洲国家起到一些警示和参考作用。总之，药物安全监测的基石，即对自发报告的分析，在很大程度上依然有着难以挑战的地位，未来对于其他国家和种族人口的分析将有助于增加本研究结论的可信性。

基于FAERS的药物警戒分析可作为早期IS风险识别手段，帮助临床识别高危药物，指导合理用药，保障患者安全。建议在老年患者中，按药物类别对相关IS潜在风险分层评估与预防。免疫类药物在改善疾病结局的同时，可能通过免疫反应或血管内皮功能影响，增加血栓事件的发生概率，提示临床在老年人群使用时需格外关注个体的血管基础状况及是否合并心脑血管疾病。抗癫痫药物虽在老年人癫痫管理中常用，但其对血流动力学与凝血功能的间接影响仍不可忽视，应注意与其他潜在促栓药物的相互作用。COX-2抑制剂及内分泌/激素相关药物已被多项研究提示可能与动脉血栓事件相关，老年患者因动脉硬化与血管弹性下降，更易发生IS。因此，在临床实践中，建议在老年人群启用上述药物前，结合个体的心脑血管危险因素进行全面评估，必要时辅以血压、血脂与凝血功能监测，并在治疗过程中保持动态随访，以便在获益与风险之间取得平衡。

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基金资助

中国博士后科学基金第75批面上资助项目“地区专项支持计划”(2024MD754024)

重庆市自然科学基金面上资助项目(CSTB2024NSCQ-MSX1250)