脑分区铁沉积联合TyG、NLR对老年2型糖尿病合并认知障碍的预测价值

Value of iron deposition in different brain regions combined with triglyceride-glucose index and neutrophil-lymphocyte ratio in predicting cognitive impairment in elderly patients with type 2 diabetes

摘要

目的 探讨甘油三酯-葡萄糖指数（triglyceride-glucose index，TyG）及中性粒细胞淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）与老年2型糖尿病合并认知障碍的相关性及预测效能，并分析灰质核团各区磁化率值在两者之间介导的中介效应。 方法 选取209例老年2型糖尿病患者，根据蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分，分为认知障碍组和非认知障碍组，比较2组临床、实验室资料及定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）参数值差异，建立多因素logistic回归模型分析认知障碍的独立危险因素，偏相关分析比较认知障碍组TyG、NLR与各认知领域的相关性，并进行中介效应检验，最后通过受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线评价预测效能。 结果 认知障碍组TyG、NLR较非认知障碍组高（P<0.05）。多因素logistic回归分析显示TyG和NLR是认知障碍的独立危险因素，NLR与视空间及执行功能呈负相关（r=-0.425，P<0.001）；TyG与延迟回忆、注意、视空间及执行功能呈负相关（r=-0.372，P=0.008；r=-0.514，P<0.001；r=-0.367，P=0.009）。中介效应显示海马及苍白球区铁沉积在NLR、TyG与认知障碍中起到部分中介作用，而尾状核区铁沉积仅对TyG与认知障碍之间存在部分中介作用。NLR、TyG及两者联合预测认知障碍曲线下面积分别为0.753、0.822、0.901。 结论 TyG、NLR升高与2型糖尿病患者合并认知障碍密切相关，联合预测效能更佳，中枢神经系统铁沉积在它们之间起到部分中介效应。

Abstract

Objective To investigate the association of triglyceride-glucose index（TyG） and neutrophil-lymphocyte ratio（NLR） with cognitive impairment in elderly patients with type 2 diabetes，as well as their predictive efficacy and the mediating effect of magnetic susceptibility values of gray matter nuclei between them. Methods A total of 209 elderly patients with type 2 diabetes were enrolled，and according to Montreal Cognitive Assessment score，they were divided into cognitive impairment group and non-cognitive impairment group. The two groups were compared in terms of clinical data，laboratory data，and quantitative susceptibility mapping parameters. A multivariate logistic regression model was established to investigate the independent risk factors for cognitive impairment；the partial correlation analysis was used to investigate the correlation of TyG and NLR with each cognitive domain in the cognitive impairment group，and a mediating effect analysis was performed；the receiver operating characteristic（ROC） curve was used to assess predictive efficacy. Results The cognitive impairment group had significantly higher TyG and NLR than the non-cognitive impairment group（P<0.05）. The multivariate logistic regression analysis showed that TyG and NLR were independent risk factors for cognitive impairment. NLR was negatively correlated with visuospatial and executive function（r=-0.425，P<0.001），while TyG was negatively correlated with delayed recall（r=-0.372，P=0.008），attention（r=-0.514，P<0.001），and visuospatial/executive function（r=-0.367，P=0.009）. The mediating effect analysis showed that iron deposition in the hippocampus and the globus pallidus exerted a partial mediating effect on the relationship between NLR/TyG and cognitive impairment，while iron deposition in the caudate nucleus only exerted a partial mediating effect on the relationship between TyG and cognitive impairment. In predicting cognitive impairment，NLR or TyG used alone had an area under the ROC curve （AUC） of 0.753 and 0.822，respectively，while the combination of NLR and TyG had an AUC of 0.901. Conclusion Increases in TyG and NLR are closely associated with cognitive impairment in patients with type 2 diabetes，and the combination of NLR and TyG had a better predictive performance. Iron deposition in the central nervous system exerts a partial mediating effect on the relationship between TyG/NLR and cognitive impairment.

Graphical abstract

关键词

甘油三酯-葡萄糖指数 / 中性粒细胞淋巴细胞比值 / 认知障碍 / 铁沉积 / 中介效应

Key words

triglyceride-glucose index / neutrophil-lymphocyte ratio / cognitive impairment / iron deposition / mediating effect

随着全球进入人口老龄化阶段及居民生活水平提高，2型糖尿病的发病率呈逐年上升的趋势，据预测，到2045年全球患病人数将达7.83亿，其中60岁以上老年人群患病率最高^[1]。认知障碍作为2型糖尿病最重要的并发症，因其高致残率、高负担性，日益受到公众关注。其临床表现常涉及记忆、执行功能、视空间、注意力及语言等一个或多个认知领域的功能下降，严重时可进展为痴呆^[2]。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）作为痴呆最主要的原因，也是全球十大最常见的死亡原因之一。

目前发病机制的主流学说认为与胰岛素抵抗、神经炎症、氧化应激等因素有关^[3]，而脑内铁代谢失调可能参与上述机制的发生^[4]。甘油三酯-葡萄糖指数（triglyceride-glucose index，TyG）及中性粒细胞淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）以其简便、易获得、低廉、可靠等特点，现已成为新型炎症标志物及胰岛素抵抗替代指标，定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping，QSM）作为一种新型图像后处理技术，可定量评估脑内铁沉积情况^[5]。为此，本研究旨在探讨TyG、NLR与老年2型糖尿病合并认知障碍的相关性及预测效能，并分析灰质核团各区磁化率值在两者之间介导的中介效应，以期为更好地识别认知障碍高危人群及制定个性化干预措施提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

筛选2021年3月至2025年3月收住安庆市立医院老年医学科的2型糖尿病患者共209例，其中男性患者102例，女性患者107例，年龄60~80〔70（65，74）〕岁。纳入标准：①符合《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》诊断标准；②无听力、视力、语言表达能力障碍，交流正常，可配合完成相关量表检查；③右利手。排除标准：①1型糖尿病；②入院前3个月内曾服用过促智类药物、激素、抗生素、非甾体抗炎药、铁剂及降脂类药物；③合并精神疾病、脑炎、帕金森病、癫痫、脑血管意外、颅脑占位性病变等中枢神经系统疾病；④合并自身免疫性疾病、血液系统疾病、急慢性炎症性疾病、严重的肝肾功能不全及终末期恶性肿瘤患者；本研究通过安庆市立医院医学伦理委员会批准[编号：医学伦审核〔2022〕3号]，所有受试者均了解相关研究风险，并签署了知情同意书。本研究不涉及任何利益冲突。

1.2 分析方法

1.2.1 临床资料收集

收集患者的一般临床资料，包括年龄、性别、学历、高血压病史、糖尿病病程、吸烟史（平均≥5支/d，时间≥10年）、饮酒史（平均每日≤20 g，时间≥10年）、体质指数（body mass index，BMI）。

1.2.2 实验室资料收集

取患者清晨空腹（禁食8 h以上）静脉血3 mL，检测中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、尿酸、肌酐；计算TyG指数及NLR。TyG指数=ln[空腹甘油三酯（mmol/L）×88.54×空腹血糖（mmol/L）×18.02/2]，NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。

1.2.3 磁共振数据采集

采用西门子Vida 3.0T 磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI）扫描仪，8通道相控阵头线圈，行头颅常规MRI序列扫描排除颅内病变，在此基础上行QSM序列扫描，QSM具体参数为重复时间50 ms，回波时间7.7、14.9、22.1、29.3、36.5、43.7 ms，层厚1.5 mm，视野200 mm，翻转角15°。采用Matlab软件对QSM原始图像进行后处理分析得到最终QSM磁敏感值参数图。由2名高年资影像科医师对认知障碍组患者的双侧尾状核头、壳核、苍白球、丘脑、海马、额顶枕叶皮层的最大层面作为感兴趣区（region of interest，ROI），手动勾画ROI，每个部位测量3次，取其均值。非认知障碍组选择与认知障碍组同样的区域及测量方法，选择测量值大的一侧作为最终值（图1）。

1.2.4 认知功能筛查

入院后根据蒙特利尔认知评估量表（北京版）对患者进行认知功能评估，其中视空间与执行功能5分，命名3分，注意6分，语言3分，抽象2分，延迟回忆5分，定向6分，总分30分。以评分≥26分为非认知障碍组，<26分为认知障碍组，教育年限≤12年+1分以矫正教育偏倚。检查者为经过专业培训且有经验的主治医师。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以（$\bar{x} \pm s$）表示，2组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）[M_d （P₂₅，P₇₅）]表示，2组间比较采用Mann-Whitney U检验，计数资料以相对数表示，2组间比较采用卡方检验；多因素logistic回归模型分析认知障碍与TyG、NLR的关联性；Spearman偏相关分析探讨认知障碍组TyG、NLR与各认知领域的相关性。采用SPSS宏程序Process3.5组件中的模型4检验铁质沉积在NLR、TyG与认知障碍之间的中介效应。采用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析TyG、NLR及两者联合对认知障碍的预测价值，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组一般临床、实验室指标统计学分析

本次纳入研究的209例患者根据蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分结果，分为认知障碍组102例（48.8%），非认知障碍组107例（51.2%），认知障碍组甘油三酯（triglyceride，TG）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2hPG）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、TyG、中性粒细胞计数（neutrophil count，NEU）、NLR、肌酐（creatinine，Cr）均高于非认知障碍组（P<0.05）；非认知障碍组淋巴细胞计数（lymphocyte count，LYM）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、MoCA得分高于认知障碍组（P<0.05）。见表1。

2.2 NLR、TyG与2型糖尿病认知障碍风险的多因素logistic回归分析

以是否发生认知障碍为因变量，以NLR及TyG为自变量，建立3种logistic回归模型，多因素logistic回归分析显示NLR及TyG是2型糖尿病合并认知障碍的独立影响因素，相较NLR水平升高，高TyG发生认知障碍风险更高[OR=2.430（95%CI=1.239~4.768） vs. 0R=1.400（95%CI=1.054~1.859）]，见表2。

2.3 2组灰质核团各区磁化率值比较

认知障碍组患者左侧尾状核头、壳核、右侧苍白球、海马的磁化率值均高于非认知障碍组，差异有统计学意义（P<0.05），其余各灰质核团间磁化率值差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 认知障碍组TyG、NLR、海马等各区磁化率值与MoCA及各认知领域的相关性分析

在2型糖尿病合并认知障碍中，NLR、TyG与MoCA评分呈负相关；NLR与视空间及执行功能呈负相关（r=-0.425，P<0.001）；TyG与延迟回忆、注意、视空间及执行功能呈负相关（r=-0.372，P=0.008；r=-0.514，P<0.001；r=-0.367，P=0.009）（图2）。

2.5 中介效应分析

以NLR、TyG为自变量，以海马、苍白球、壳核、尾状核区为中介变量，以MoCA评分为因变量，纳入年龄、性别、学历、高血压病史、糖尿病病程、吸烟史、饮酒史及体质指数作为协变量，进行中介效应分析，结果显示，NLR、TyG对2型糖尿病合并认知障碍具有负向总预测效应（β=-3.456，β=-6.806，P<0.05），海马及苍白球区铁沉积在NLR、TyG与认知障碍的关系中均起到了部分中介作用，而尾状核区铁沉积，仅在TyG与认知障碍的关系中起到部分中介作用。壳核区的铁沉积未表现出显著的中介效应。见表4、图3、图4。

2.6 TyG、NLR及两者联合对2型糖尿病合并认知障碍的预测价值

ROC曲线分析结果显示，TyG预测2型糖尿病合并认知障碍的曲线下面积为0.822（95%CI=0.763~0.881），最佳截断值为9.355，其灵敏度为80.4%，特异度为76.6%；NLR预测2型糖尿病合并认知障碍的曲线下面积为0.753（95%CI=0.687~0.818），最佳截断值为2.005，其灵敏度为88.2%，特异度为56.1%；两者联合预测认知障碍的曲线下面积为0.901（95%CI=0.855~0.946），最佳截断值为0.412，其灵敏度为90.2%，特异度为83.2%。通过上述结果分析得出，两者联合的曲线下面积最大，灵敏度及特异度最高，预测效能最大。见图5。

3 讨论

在研究中，本课题组发现较高的TyG、NLR与2型糖尿病伴认知障碍的风险升高有关，TyG是胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的强有力替代指标，已被证实预测效能优于胰岛素抵抗指数^[6]。IR作为2型糖尿病的核心特征^[7]，通过阻碍胰岛素穿过血脑屏障（blood-brain barrier，BBB），抑制突触兴奋性，加速神经元凋亡，从而导致认知功能下降^[8]。而NLR作为一种新型全身炎症生物标志物，已被证明与多种癌症和心脑血管疾病的预后不良有关^[9]，慢性低度炎症是2型糖尿病患者发生认知障碍的重要机制，中性粒细胞通过释放中性粒细胞胞外陷阱，引起BBB受损，使脑血流量减少影响认知功能^[10]，而外周T淋巴细胞经过受损的BBB进入中枢神经系统，导致外周T淋巴细胞减少，并进一步释放肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），引起一系列恶性循环。1项Meta分析指出，TyG指数每增加1个单位，认知障碍风险增加3倍^[11]，Tian N等^[12]研究得出TyG指数≥8.57的个体中，整体认知功能得分更低，但也有研究指出NLR与AD无明显相关^[13]。结合既往文献表明2型糖尿病合并认知障碍可能与学历、年龄、肾功能不全等因素有关，本次研究控制相关混杂因素后，仍提示为独立危险因素。并发现，TyG与NLR每增加1个单位，认知障碍风险分别增加2.43及1.4倍，两者联合预测曲线下面积高达 0.901，并且有实验指出通过运动改善胰岛素抵抗及慢性低度炎症状态，可逆转认知功能障碍^[14]，因此针对此类患者，TyG>9.355，NLR>2.005时需常规进行认知功能筛查，以便早期进行干预。

先前的研究主要集中在TyG、NLR与2型糖尿病伴认知障碍的相关性，但认知障碍涉及多领域、多维度，既往针对上述研究较少，有报道指出葡萄糖代谢异常可能介导了执行功能缺陷^[15]，也有研究指出大量促炎因子的释放可影响记忆及执行功能^[16]，进一步探讨可能的机制，本课题组分析了其与各认知领域的相关性，发现TyG与注意力、延迟回忆及视空间与执行功能受损有关，而NLR仅与视空间与执行功能受损有关。顶叶和额叶作为视空间注意力网络的一部分，反复参与视空间及执行功能的实施，该区域的高能量需求，使其依赖于丰富的功能性线粒体，线粒体内Aβ蓄积破坏关键酶并增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，加速神经元功能障碍^[17]，同时胰岛素抵抗导致晚期糖基化产物蓄积，产生大量细胞因子和炎症介质，破坏视网膜神经细胞，影响视神经通路的传导^[18]。此外，IR还可引起海马萎缩及突触可塑性变化，而该区域对记忆至关重要^[19]。因此基于上述结果，需更多关注注意力、延迟回忆及视空间与执行功能领域的认知下降，采取针对性认知提升锻炼。

目前关于IR及神经炎症是通过直接影响认知功能还是通过某种物质介导，争议较大。大量研究指出铁超载可加重2型糖尿病神经功能损害^[20]，为研究三者之间的复杂关系，本课题组通过QSM选取铁相对集中分布的脑深部灰质核团区域，中介效应显示海马、苍白球及尾状核区铁沉积部分介导了TyG对认知障碍的影响，总间接效应值55.32%，而海马及苍白球区铁沉积介导了NLR对认知障碍的影响，总间接效应值23.06%，这些结果提示，脑区铁沉积可能是连接外周代谢/炎症异常与中枢认知损害的重要病理桥梁。本课题组推测IR导致的胰岛信号缺失可能干扰铁调素表达、分泌，诱导转铁蛋白受体重新分配，而炎症介质的释放可促使铁转运蛋白水平下降，并引发BBB受损，促进铁过载^[4]。苍白球及尾状核区作为基底节区的主要结构，通过皮质-纹状体-丘脑-皮质回路对认知、学习、运动等脑功能产生重要影响，而海马作为大脑边缘系统的一部分，与记忆、空间导航密切相关，据报道糖尿病患者的上述区域铁沉积增加与认知功能下降显著相关，且在记忆及执行功能下降中更突出^[21]，本研究为此提供了直接的定量影像学证据。

综上所述，本研究进一步揭示了TyG、NLR与2型糖尿病合并认知障碍及各认知领域的相关性，并探索性应用QSM技术，揭示了铁沉积在外周与中枢神经病变之间的介导作用，为未来针对性的早期干预与治疗提供了新的思路和靶点。

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基金资助

安徽省卫健委科研资助项目（重点项目）(AHWJ2024Aa10001)

蚌埠医科大学自然科学重点资助项目(2024byzd522)