《柳叶刀》1项基于2018—2020年的横断面研究
[1]显示，白血病是0~14岁儿童中最常见的癌症，也是其主要死因之一
[2]。癌症相关认知障碍（cancer-related cognitive impairment，CRCI）是一种由不同类型肿瘤或常见的化疗、放疗、手术等抗肿瘤治疗措施导致的并发症，主要表现为认知功能改变，包括记忆力、注意力、执行能力以及处理问题的速度下降或能力缺失，是白血病患儿常见且严重的并发症，约20%~40%的生存者发生CRCI
[3]。相关研究表明
[4]，10.0%~42.8%的白血病等癌症患儿出现轻、中度智力障碍，神经认知缺陷的发生率也比同龄正常儿童高出3倍，严重者出现记忆障碍或早发性痴呆
[5]。CRCI不仅影响患儿生存质量，也给国家、社会及家庭带来沉重负担
[6]。前哨因子作为症状群中较早出现并能预测导致其他症状产生或加重的标志性症状、体征或异常指标
[7]，为CRCI的早期预警提供了可能。
CRCI的前哨因子与治疗不良反应极为相似，涉及生物学、医学、心理学、神经科学等多个领域的复杂问题。既往研究显示，睡眠障碍、焦虑、抑郁是CRCI潜在的前哨因子，但因与治疗引起的不适症状相似，CRCI易被忽视
[8]。另有学者探索了大剂量甲氨蝶呤（high dose methotrexate，HD-MTX）暴露是神经认知功能损害的潜在前哨因子
[9]，低浓度的脑脊液氧化磷脂酰胆碱可影响患者记忆力
[10]，1298CC基因型患儿在诱导期鞘内注射甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）后脑脊液磷酸化tau蛋白水平明显升高，且与成年后操作智商降低有关
[11]，炎症因子升高可能是驱动急性淋巴细胞白血病患儿长期生存者注意力障碍和神经行为症状的关键病理生理机制
[12]。但目前关于CRCI前哨因子缺乏整合多维度指标的系统性评估框架，难以实现早期识别与精准干预。
为此，本研究基于癌症相关认知障碍多因子模型（multifactorial model of cancer-related cognitive impairment，MMCRCI），通过循证方法，结合文献，构建适用于白血病患儿的CRCI前哨因子指标体系，并分析其影响因素，为早期识别和干预提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 白血病患儿认知障碍前哨因子指标体系的构建
1.1.1 理论模型
MMCRCI由美国学者 Oppegaard KR等
[13]于2023年首次提出，该模型将CRCI影响因素分为社会、患者、生物学、治疗及共存症状5个层面，各层面相互交织、共同影响CRCI发生（
图1）。从理论角度而言，MMCRCI强调了在CRCI多种影响因素的背景下评估CRCI研究的必要性，不仅用于解释和预测前哨因子及作用机制，还能用于指导其干预与管理。在MMCRCI发展与应用过程中，虽然社会层面中家庭情感支持及家庭教养方式等并非CRCI的前哨因子，但与CRCI的发生间接相关，因此本研究仍然将其纳入到基本信息中。
1.1.2 检索策略
本研究采用循证的方法，通过综合国内外有关白血病癌症相关认知障碍的研究来构建白血病癌症相关认知障碍前哨因子的指标体系。检索2000至2025年主要中文数据库（如知网、万方、维普、CBM）及英文平台（Cochrane Library、PubMed、Ovid、Embase等）中关于白血病患儿癌症相关认知障碍的研究，中文以白血病、儿童、青少年、癌症相关认知障碍、前哨因子、危险因素等为主题词，英文以leukemia、child、adolescent、cancer-related cognitive impairment、risk assessment等为主题词及其衍生词构建检索式，筛选与白血病患儿CRCI相关的文献。
1.1.3 文献纳入与筛选标准
根据研究主题对所得文献的标题和摘要进行初筛，随后阅读文献全文并依据纳入标准进行复筛。初筛标准：①研究对象所患疾病为癌症或白血病；②研究内容为癌症相关认知障碍/影响因素。复筛标准：①文献语言为中文或英文；②研究结果至少包含以下1项内容：癌症、白血病、癌症相关认知障碍、癌症相关认知障碍影响因素等。排除标准：①与本研究主题无关或重复发表的文献；②无法获取全文的文献；③文献为摘要、会议论文或研究未经过同行评审的非正式出版物。
1.1.4 文献质量评价
文献质量评价由2名经过循证培训的研究人员独立完成，若存在分歧，由第3人进行裁决。研究人员阅读纳入的文献全文，提取证据内容和来源，并按主题归纳总结。整合证据遵循以下规则：若多条证据推荐且内容一致，则合并为1条；若无法整合，则采用原始表达；若仅有1条证据来源，则直接使用该证据；当不同来源的证据结论有冲突时，本研究遵循的纳入原则为循证证据优先，高质量证据优先，最新发表的权威文献优先。
1.2 白血病患儿认知障碍前哨因子影响因素分析
1.2.1 研究对象
本研究使用G*Power 3.1.9.7软件进行了样本量估算。参数设置为：显著性水平（α）为0.05，检验效能（1-β）为0.80，效应量（f²）为0.15，预测变量数为6。计算得出理论所需最小样本量为98例，本研究最终共纳入105例患儿。
本部分基于构建的条目对白血病患儿进行评估、指标收集和影响因素分析。选取重庆医科大学附属儿童医院、成都市妇女儿童中心医院、中南大学湘雅三家医院于2024年11月至2025年8月就诊的105例白血病患儿为研究对象。纳入标准：①经《儿童白血病诊疗规范指南》诊断为白血病；②年龄在2~5.5岁；③无严重精神疾病、近期无重大心理应激；④自愿参与，监护人签署知情同意书。排除标准：①严重躯体障碍；②有创伤性脑损伤或智力缺陷；③研究期间患儿或父母要求退出。本研究经单位医学伦理委员会批准[批件号：2024年伦审（临研）批件第（402）号]，并获得所有监护人知情同意。
1.2.2 研究工具
（1）一般资料问卷。采用自制问卷收集患儿一般资料，包括年龄、性别、疾病类型、治疗方式、住院期间电子产品使用时长等内容。问卷将住院期间电子产品使用时长定义为“患儿每日用于纯娱乐的电子设备累计使用时间”。为平衡回忆偏差与填写便利，参考Mutlu和Dinleyici
[14]对幼儿电子产品使用时间分类，设置选项为：①≤2 h；②2~3 h；③3~5 h；④>5 h。
（2）年龄与发育进程问卷。年龄与发育进程问卷（ages and stages questionnaire third edition，ASQ-3）由美国Squires博士于1979年编制，经3次修订后编制了ASQ-3，适用于1~66个月儿童的认知-运动发育筛查
[15]，卞晓燕
[16]将其翻译、编制成中文版ASQ（ages and stages questionnaires-Chinese，ASQ-C），并于2007~2008年建立了3~66个月儿童的上海常模。该问卷包含沟通、粗大动作、精细动作、解决问题、个人-社会5个能区，每个能区包含6个条目，每个条目有3个选项为是、有时是、否，每个能区6个项目的得分之和为相应能区的得分，1个或多个能区的得分低于设定界值为发育落后，表示患儿有发生认知障碍的风险。研究者已获授权使用ASQ-3网络软件系统，将各题目结果输入系统后能够自动得出筛查结果。Lamsal R等
[17]采用ASQ-3评估了本国儿童的神经发育状况，研究结果发现ASQ-3的高特异性和阴性预测值支持其用于识别并发现患有神经发育障碍风险的儿童，可用于认知筛查。
（3）儿童睡眠习惯问卷。儿童睡眠习惯问卷（children’s sleep habits questionnaire，CSHQ）由美国学者Owens JA等
[18]于2000年在参考国际睡眠障碍分类的基础上，根据学龄前和学龄期儿童的生理特点编制。问卷共包含33个记分题项，从就寝习惯不良、入睡延迟、睡眠时间不规律、睡眠焦虑、夜醒、异态睡眠、睡眠呼吸障碍及白天嗜睡8个维度反映儿童睡眠问题。量表总分反映整体睡眠质量，总分越高表示睡眠质量越差；总分>41分提示睡眠质量不良
[19]。李生慧等
[20]于2007年对该问卷进行了中文版的信效度检验，结果显示总问卷内部一致性Cronbach’s
α系数为0.7，本研究该问卷的Cronbach’s
α系数为0.720。
（4）Spence学龄前儿童焦虑量表中文修订版。Spence学龄前儿童焦虑量表中文修订版（spence preschool anxiety scale，SPAS）由王美芳修订
[21]，适用于3~6岁学龄前儿童的焦虑评估，该量表共包括分离焦虑、躯体伤害恐惧、社交焦虑、强迫冲动障碍和广泛性焦虑5个焦虑类型。各题项原始分之和为总分，≥48分提示存在焦虑情绪。得分越高，表明儿童的焦虑问题越严重。王美芳等
[21]对该量表进行信效度检验，结果显示总量表的Cronbach’s
α系数为0.87，本研究该量表的Cronbach’s α系数为0.598。
1.3 质量控制
问卷发放前与患儿家长沟通，说明研究目的与意义，取得同意后使用统一指导语说明填写要求；若患儿或家长填写问卷存在困难，则由调查者阅读问卷内容后家长进行回答的方式来填写。回收时当场逐项检查，如有漏项或逻辑错误，请填写者修改并复核后收回。数据由双人录入、双核对，保证数据准确性，对问卷数据有歧义的地方，交给第三人核对后录入。
1.4 统计学方法
采用R语言软件进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（$\bar{x} \pm s$）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用卡方检验，当理论频数<5时采用Fisher精确检验。所有统计检验均为双侧检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 白血病患儿认知障碍前哨因子指标体系构建
文献检索共检索到2 149篇，其中中文文献446篇，英文文献1 703篇，经文献管理软件去重及一轮筛选后剩余113篇；根据复筛标准最终保留9篇文献。文献筛选流程如
图2所示。
2.1.1 纳入文献一般情况
2.1.2 证据汇总
采用乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute，JBI）证据预分级系统（2014版）
[31]对纳入文献进行界定，按照生成最佳证据纳入的原始文献研究类型，将证据等级依次由最高到最低划分为5个级别（Level 1~5）。结合科学性、有效性、临床意义和适用性确定证据的推荐强度，分为A级（强推荐）、B级（中等推荐）和C级（弱推荐），最终纳入13条证据。详见
表2。
2.1.3 指标体系构建
将文献内所涉及的维度进行综合，结合MMCRCI框架，本研究将白血病患儿癌症相关认知障碍前哨因子归纳为4个层面：第一层为患者层面，包括头颅影像学结构改变；第二层为生物学层面，涵盖炎症因子（如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10）水平及CD4
+/CD8
+淋巴细胞比值等；第三层为治疗层面，重点关注大剂量甲氨蝶呤暴露；第四层为共存症状层面，包括焦虑、抑郁和睡眠障碍，见
表3所示。
2.2 白血病患儿认知障碍前哨因子影响因素分析
2.2.1 白血病患儿年龄与发育进程问卷筛查
共发放问卷105份，回收105份，有效回收率100.00%。105例白血病患儿中，6例患儿在沟通维度筛查评分低于界值，13例患儿在粗大动作维度筛查评分低于界值，19例患儿在精细动作维度筛查评分低于界值，9例患儿在解决问题维度筛查评分低于界值，16例患儿在个人-社会维度筛查评分低于界值。此次筛查中，共有37例患儿在ASQ筛查评估中分值至少有一个能区低于界值，有发生CRCI的风险，占比35.2%。见
表4。
2.2.2 白血病患儿睡眠现状
本次调查37例认知障碍高风险患儿中，睡眠障碍阳性者37例，其阳性检出率为100%，具体得分如
表5所示。睡眠障碍总得分（48.32±4.45）分，高于临界值41分，表明本研究中白血病患儿普遍存在睡眠障碍。各维度中就寝习惯不良得分（9.46±1.26）分，入睡延迟得分（1.89±0.74）分，睡眠时间不规律得分（3.78±1.13）分，睡眠焦虑得分（5.86±1.60）分，夜醒得分（3.86±1.08）分，异态睡眠得分（8.11±1.27）分，睡眠呼吸障碍得分（3.32±0.67）分，白天嗜睡得分（12.03±2.14）分。其中不同类型的睡眠障碍中，白天嗜睡得分最高，其次是就寝习惯不良、异态睡眠。见
表5。
2.2.3 白血病患儿焦虑现状
在37例认知障碍高风险患儿中，焦虑情绪阳性者3例，阳性检出率为8.11%，具体得分如
表6所示。焦虑总得分（28.35±12.66）分，低于界值48分，表明本研究中白血病患儿焦虑情绪不明显。各维度中分离焦虑得分（8.08±3.46）分，躯体伤害恐惧得分（6.81±3.70）分，社交焦虑得分（6.19±3.69）分，强迫性冲动障碍得分（2.19±1.93）分，广泛性焦虑得分（5.08±3.12）分。其中不同类型的焦虑中，分离焦虑得分最高，其次是躯体伤害恐惧、社交焦虑。具体内容如
表6所示。
2.3 白血病患儿认知障碍前哨因子的影响因素分析
如
表7所示，影响因素分析结果显示，前哨因子睡眠与患儿住院期间电子产品使用时长差异有统计学意义（
P<0.05）；如
表8所示，影响因素分析结果显示，前哨因子MTX与患儿的家庭教养方式及情感支持差异有统计学意义（
P<0.05）；前哨因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）与主要的治疗方式差异有统计学意义（
P<0.05）；其余人口学及治疗资料与各前哨因子差异无统计学意义。
3 讨论
3.1 白血病患儿认知障碍前哨因子指标体系的科学性及有效性
本研究基于癌症相关认知障碍多因子模型，通过循证分析法，初步构建了一个涵盖患者、生物学、治疗及共存症状的多维度白血病患儿CRCI前哨因子指标体系。该指标体系构建过程较为可靠，指标内容较为全面，有助于打破既往研究中常见的单一视角局限，提高白血病患儿认知评估体系建设的科学性及干预的有效性。
首先，该指标体系的科学性得益于其构建方法。本研究采用循证方法，全面检索和整合现有证据，能在较大程度上减少主观选择偏倚，保证了指标来源的客观性和全面性。国内外多项研究已证实头颅影像学结构改变与认知障碍显著相关
[4，27]：睡眠障碍
[8]及焦虑情绪
[32]等亦被视为核心影响机制。在生化与免疫层面，如白细胞介素6、8、10
[33-34]，TNF-α
[35]及CD4
+/CD8
+淋巴细胞比值等，多项研究也提示其与认知功能损害存在关联。此外，如Elens I等
[11]指出，脑脊液中Tau和pTau浓度与MTHFR1298基因型及甲氨蝶呤治疗相关，后者作为常用化疗药物的认知神经毒性亦见诸报道
[36]。其次，本指标体系的内容具有显著的系统性与多维性，其并非孤立地考察单一因素，而是整合了患者特征、生物学标记、治疗参数及共存症状等多个维度，共同构成了一个反映CRCI复杂机制的整体框架，这为其在不同临床场景下的应用提供了基础。综上，本研究基于证据总结方法构建的白血病患儿CRCI前哨因子指标体系较为科学、全面，可作为后续评估与干预开发的参考依据。
3.2 睡眠障碍与电子产品过度使用对白血病患儿认知功能的影响
本研究发现，认知障碍风险较高的白血病患儿普遍存在睡眠障碍，与前人研究结果一致
[37]。既往研究表明，超过50%的白血病患儿在治疗期间存在入睡困难、频繁夜醒或早醒等睡眠问题
[37]。白血病治疗过程漫长且复杂，患儿需长期住院，加之频繁的骨髓穿刺、腰椎穿刺等侵入性检查，给其带来身体上的疼痛与不适，进而影响患儿睡眠
[38]。而睡眠质量下降已被多项研究证实为癌症相关认知障碍的重要风险因素
[39]。近年来，国内外学者逐渐重视睡眠与CRCI之间的关联。1项针对急性淋巴细胞白血病患儿的前瞻性研究表明，睡眠紊乱与执行功能下降显著相关，并进一步影响记忆力与注意力
[40]。因此，将睡眠评估纳入临床护理常规，可能有助于早期识别认知障碍高风险患儿，对保护其神经认知发育具有重要实践意义。
另一方面，现有研究多聚焦于睡眠本身或化疗直接毒性作用，对住院期间患儿行为因素的探讨尚不充分。在长期住院过程中，由于环境单调与活动受限，智能手机、平板电脑等电子产品常成为患儿主要甚至唯一的娱乐与社交工具。家长因患儿经历疾病痛苦，往往出于补偿心理而较少限制其使用时间。然而，本研究发现，住院期间电子产品使用时长与作为前哨因子的睡眠质量之间存在显著相关。过度使用电子设备可能加剧患儿的认知负荷，对其注意力、记忆力及执行功能的发展产生负面影响。白血病患儿多处于认知塑造的关键阶段，缺乏面对面互动及系统性的认知刺激可能不利于其神经认知康复进程。因此，在临床护理与家庭照护中，除关注睡眠质量外，亦应重视患儿电子设备使用时长与内容质量，并积极推动替代性活动如阅读、适龄游戏及亲子互动的开展，以促进患儿认知与社会功能的良性发展。
3.3 甲氨蝶呤神经毒性、家庭教养方式与情感支持对患儿认知功能的影响
本研究发现，作为前哨因子的甲氨蝶呤神经毒性效应，受到患儿家庭教养方式与情感支持的显著影响。家庭情感支持与教养行为是影响白血病患儿认知结局的重要环境因素，该结果与Racine NM等
[41]的研究结论一致。家庭教养作为父母在抚养、能力培养与情感关怀等方面的综合体现
[42]，对儿童认知发展具有深远影响。既往研究表明，权威型与宽容型教养方式通常更有利于儿童认知能力的发展，而专制型与放任型教养方式则可能对认知功能产生不利影响
[43]。Hocking MC等
[44]构建的儿童癌症幸存者神经发育迟发效应与家庭功能模型揭示，幸存者的神经认知功能、家庭功能与其健康相关生活质量之间存在显著关联，同样支持了本研究的发现。因此，将家庭评估和支持纳入常规临床护理至关重要。针对接受高强度甲氨蝶呤治疗且家庭环境支持不足的患儿，可考虑制定个性化的心理教育和养育指导干预策略。未来研究可探索不同家庭模式下针对白血病患儿认知功能保护的差异化家庭护理策略，开发并验证以家庭为中心的护理干预方案，以缓解不良教养方式对患儿认知功能的负面影响，最终打破生理-心理的恶性循环。
3.4 不同治疗方式与TNF-α对白血病患儿认知功能的影响
本研究发现，前哨因子TNF-α水平与白血病患儿的主要治疗方式显著相关，这一发现与国内外最新研究进展相符合。白血病患儿的治疗方式主要包括移植治疗、化疗及化疗与免疫治疗相结合。化疗作为白血病的基础治疗手段，已被多项研究证实可诱发全身性炎症反应，进而导致TNF-α等促炎细胞因子水平显著上升
[45-46]。作为核心炎性介质，TNF-α不仅参与外周免疫应答，更可通过破坏血脑屏障完整性、抑制海马体神经发生及损害突触可塑性等途径，直接参与癌症相关认知障碍的病理进程
[35]。这些炎性因子易透过受损的血脑屏障，激活小胶质细胞等中枢免疫细胞，引发级联性神经炎症反应，最终导致与学习记忆功能密切相关的海马体损伤，以及前额叶皮层所介导的执行功能下降
[7，47]。
近年来，免疫治疗以其特异高效、使机体免于伤害性治疗等优点，成为成人和儿童复发或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）的新型治疗手段
[48]。其与化疗的联合应用日益广泛，该模式在提升疗效的同时，也可能带来独特的炎症挑战。免疫治疗所引发的细胞因子释放综合征等免疫相关不良反应
[49]，与化疗诱导的基础炎症状态可能产生叠加或协同效应，从而对中枢神经系统造成更为显著的炎性损伤。造血干细胞移植虽为高危白血病患儿提供了治愈机会，但其治疗过程可能引发显著的全身性炎症反应。特别是在移植后早期，部分患儿可能发生细胞因子风暴现象
[50]，这种剧烈的炎症反应不仅增加移植物抗宿主病的发生风险，还可能通过破坏血脑屏障、增强中枢神经炎症等机制，对患儿认知功能构成长期潜在威胁。综上所述，化疗、免疫治疗及移植治疗等不同治疗方式，均可能通过直接或间接途径影响TNF-α水平，共同参与白血病患儿癌症相关认知障碍的发病机制。未来研究应进一步聚焦于不同治疗模式下神经炎症通路的动态变化，为认知保护的干预策略提供理论依据。
本研究存在以下局限性：第一，采用横断面设计，难以确定因素间的因果关系；第二，研究对象仅限学龄前白血病患儿，结论外推需谨慎；第三，总量表Cronbach’s α系数较低，主要因焦虑量表中躯体伤害恐惧分量表信度普遍偏低（0.43~0.68），该分量表条目拉低了总量表信度
[51]。基于此，未来可开展纵向研究，扩大研究人群与样本量，同时优化该量表，以提高测量精度。
综上所述，本研究基于癌症相关认知障碍多因子模型，通过循证方法初步构建了一个系统、多维度的白血病患儿癌症相关认知障碍前哨因子指标体系。本研究发现，认知障碍前哨因子受到家庭支持、疾病治疗、睡眠障碍以及住院期间电子产品过度使用等多维度因素的显著影响。CRCI发生机制涉及生理、心理与社会多方面因素的复杂交互作用，未来仍需开展大样本、多中心的长期纵向研究，以进一步明确各类指标与CRCI之间的因果路径及动态变化。建议后续研究基于现有指标体系构建CRCI风险预测模型，并据此设计和验证个性化的多模态认知干预方案，倡导建立多学科协作诊疗模式，整合炎症调控、家庭支持等要素，构建综合干预体系，最终改善白血病患儿的长期认知功能与生活质量。
京公网安备11010202008535号
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